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Actividad de un metabolito de la ketamina

El novelista William Styron, quien sufría depresión, se refirió a este trastorno como una negra y clamorosa tempestad en el cerebro, señalando que "el más sabio entre los libros destaca la dura verdad acerca de las depresiones grave, las que no desaparecen durante la noche". De hecho, la depresión es un trastorno doloroso y a menudo mortal, que requiere con frecuencia meses o más de terapia y que, en alrededor de un tercio de los pacientes, es resistente al tratamiento. La ketamina es un agente terapéutico atractivo, ya que puede actuar con rapidez y eficacia incluso contra la depresión resistente, pero el fármaco tiene efectos secundarios y no siempre funciona. Por estos motivos, se ha elevado el interés en la comprensión del mecanismo de acción de la ketamina, lo que podría dar lugar a mejoras terapéuticas. En una reciente investigación (Nature. 2016 May 4;533(7604):481-6) Panos Zanos y sus colegas, proporcionan varias líneas de evidencia que indican que uno de los metabolitos de la ketamina, pero no esta molécula en sí, es responsable de los efectos antidepresivos del fármaco.

La ketamina tiene una afinidad de unión moderadamente alta por receptores proteicos NMDA (NMDAR), pudiendo además bloquear su actividad. Este receptor es quizás mejor conocido por su requerimiento en un fenómeno conocido como potenciación a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés), producido ampliamente en el cerebro, por el que las conexiones sinápticas se fortalecen entre neuronas, mejorando la señalización neural. Además, el beneficio producto de la LTP, subyace a la formación una memoria asociativa. 

 ¿Cómo puede el bloqueo transitorio del receptor de NMDA, y posiblemente la LTP, tener un efecto rápido y de larga duración sobre la depresión humana? Dado el papel de la LTP en la formación de memoria, podría ser lógico asumir que la ketamina produzca un breve bloqueo en la generación de recuerdos. Pero incluso si esto fuera cierto, ¿cómo podría aliviar la depresión? Para muchos fisiólogos, la idea de que el bloqueo de NMDAR podría ayudar a combatir la depresión no tenía ningún sentido.

Los experimentos iniciales de los investigadores pusieron en duda el mecanismo de acción de la ketamina mediado por NMDAR (figura 1). Los autores compararon los efectos de dos formas estructurales diferentes, o enantiómeros, del fármaco: (S) y (R) ketamina, normalmentese administrados juntos. La (S) Ketamina es tres a cuatro veces mejor inhibidor de los NMDAR respecto al enantiómero(R), razón por la que se prevé que es un mejor antidepresivo bajo el modelo de inhibición de NMDAR. Sin embargo, los investigadores encontraron que la (R) ketamina es varias veces más eficiente en reducir comportamientos tipo depresivos en un modelo de ratones para el estudio de la depresión. Además, confirmaron que un inhibidor de NMDAR aún más potente, el que se une al mismo sitio que la ketamina, fracasa en producir efectos antidepresivos sostenidos en el tiempo.

Figura 1. Metabolito mediador de la ketamina.

Se desconoce como el fármaco ketamina ejerce sus efectos antidepresivos, aunque una hipótesis común establece que actúa mediante la unión al receptor proteico NMDAR en neuronas postsinápticas, previniendo su activación por parte de neurotrasmisores liberados desde las neuronas presinápticas. De esta forma se inhibe la señalización gatillada por NMDAR. Por el contrario, Zanos y sus colegas reportaron que es un metabolito de la ketamina llamado hidroxinorketamina (HNK) el que posee la actividad antidepresiva. Además, proporcionan evidencia de que HNK, a través de intermediarios desconocidos, aumenta los niveles de otro receptor, AMPAR, en las sinapsis (flecha discontinua), potenciando la actividad neural. Sin embargo, se desconoce cómo esto produce un efecto antidepresivo.

Entonces, ¿que podría ser responsable de los efectos terapéuticos de la ketamina? El primer indicio provino de la comparación de la actividad del fármaco en roedores. Zanos y sus colegas confirmaron una observación previa de que una dosis más baja de ketamina es necesaria para reducir comportamientos tipo depresivos en ratones hembras y machos. Esto no podría explicarse por los diferentes niveles de ketamina en el cerebro. Sin embargo, los autores encontraron que los niveles del metabolito hidroxinorketamina (HNK) eran varias veces más elevados en cerebros de hembras respecto a los machos, después de que se les administra la misma dosis del fármaco. La reducción del metabolismo de ketamina a HNK, disminuye la eficacia del fármaco hacia comportamientos relacionados con depresión en ratones. Por otra parte, el tratamiento de animales con HNK produjo, de una manera rápida y sostenida, los mismos efectos antidepresivos vistos tras el tratamiento con ketamina. El enantiómero (R) de HNK tuvo un efecto más potente, que su contraparte (S), fenómeno que también sucede con la ketamina. Pero aún más importante es el hallazgo de que HNK no se une ni inhibe a NMDAR.

El descubrimiento acerca de que los efectos antidepresivos de la ketamina son independientes de sus acciones en el receptor de NMDA es un avance importante. Sin embargo,conduce a una pregunta obvia, aún sin respuesta: ¿cuál es el objetivo molecular de HNK que es responsable de estos efectos? Esta interrogante debe generar mucha actividad por parte de la academia de científicos, y posiblemente también por empresas farmacéuticas que han estado vertiendo capital en el desarrollo de inhibidores de NMDAR para el tratamiento de la depresión. Porbablemente, pronto emergerán algunos blancos como  candidatos.

Aunque los investigadores no identificaron tal objetivo, examinaron el papel de otro receptor proteico neuronal: AMPAR, el que está concentrado en las sinapsis y media la mayoría de las neurotransmisiones cerebrales. Encontraron, que un medicamento llamado NBQX, el que reduce la actividad AMPAR en todo el cerebro, impide e incluso revierte el efecto antidepresivo de la ketamina y su metabolito HNK en ratones. Lo anterior representa un sorprendente fenómeno debido a que la acción de un solo fármaco que es capaz de reducir indiscriminadamente la transmisión en la mayoría de los circuitos cerebrales, puede también alterar efectos específicos de la HNK y de la ketamina. Los autores también muestran que la aplicación transitoria de HNK produce un aumento de larga duración en la transmisión sináptica mediada por receptores tipo AMPA (fig. 1). No está claro como esto puede aliviar la depresión, a menos que HNK actúe específicamente para modular las sinapsis que exhiben una reducida actividad  durante la depresión. Sin embargo, tal acción específica para HNK aún permanece por demostrarse.

Finalmente, los investigadores muestran que HNK no provoca varios de los efectos secundarios motores y cognitivos que si causa la ketamina. Como tal, este estudio representa un avance importante. No obstante, el target molecular y el mecanismo de acción de HNK aún no se han definido. Tales avances podrán favorecer el desarrollo de tratamientos más específicos y eficaces, permitiendo que las personas con depresión salgan de la oscuridad de este trastorno.