SAVALnet CL

https://www.savalnet.cl/cienciaymedicina/progresosmedicos/un-nexo-viral-para-la-diabetes-tipo-1.html
06 Enero 2020

Un nexo viral para la diabetes tipo 1

Los virus están implicados en la destrucción autoinmunitaria de las células β de los islotes pancreáticos, lo que resulta en una deficiencia de insulina y diabetes tipo 1 (DT1). Ciertos enterovirus pueden infectar a este tipo celular bajo condiciones in vitro, los que se han detectado en los islotes pancreáticos de pacientes con DT1 y han mostrado una asociación con esta enfermedad según metaanálisis (DOI: 10.1136/bmj.d35). Sin embargo, establecer la consistencia de los hallazgos en todos los estudios ha sido difícil. Los obstáculos para vincular de forma convincente los virus de ARN con la autoinmunidad de los islotes se pueden atribuir a las rápidas tasas de mutación viral, la periodicidad cíclica de los virus y la selección de variantes con patogenicidad alterada y diferente capacidad de propagación en las poblaciones. Las células β expresan con fuerza receptores de virus coxsackie y adenovirus (CXADR), que pueden facilitar la infección por enterovirus. Los estudios del páncreas humano e islotes cultivados han mostrado una variación significativa en la virulencia enteroviral en células β entre serotipos y dentro del mismo serotipo. Sin embargo, en un reciente estudio al evaluar virus de excreción fecal en relación con la autoinmunidad de los islotes y la DT1D se observa que, en algunos niños pequeños, las infecciones prolongadas por enterovirus B en lugar de las infecciones independientes y de corta duración pueden estar implicadas en el desarrollo de autoinmunidad de los islotes, pero no en la DT1. Además, un menor número de infecciones por mastadenovirus C en los primeros años de vida y CXADR rs6517774 se correlacionan de forma independientemente con la autoinmunidad de los islotes.


Enterovirus y autoinmunidad

Actualmente, se considera que la diabetes tipo 1 (DT1) es el resultado de una destrucción de las células β pancreáticas productoras de insulina por causas autoinmunitarias, pero los factores iniciadores de este proceso siguen siendo difíciles de determinar. Desde el primer reporte del aislamiento del virus Coxsackie B4 en un paciente al que se le acaba de diagnosticar DT1 a finales de la década de 1970, científicos y médicos han estado buscando virus que puedan causar DT1. Sin embargo, esto ha demostrado ser un desafío. La evidencia adicional que apoya esta hipótesis es anecdótica y circunstancial en el mejor de los casos (DOI: 10.1007/s00125-019-4841-1). Pese a lo anterior, Vehik y colaboradores analizaron muestras de heces de una cohorte de nacimientos (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young, TEDDY) y fueron capaces de identificar los vínculos entre la infección con ciertos virus y el desarrollo de la autoinmunidad de los islotes, pero no de la DT1 (DOI:10.1038/s41591-019-0667-0).

Algunos enterovirus pueden infectar a las células β in vitro, y en al menos un caso han sido aislados de un injerto de páncreas. A pesar de la infección selectiva de las células β, no se observaron signos de destrucción celular en este caso. Curiosamente, los islotes aislados de este injerto se recuperaron tras el cultivo in vitro y la eliminación del virus. Sin embargo, la evidencia de infección viral en las lesiones diabéticas tipo 1 es todavía circunstancial y no concluyente. Las células β pueden estar infectadas in vivo, pero esto es excepcional y sólo ocurre en algunos islotes y en células β aisladas de los mismos. Se han observado esporádicamente en las células β sombras de una posible infección viral, como una firma de interferón tipo 1, un aumento de HLA clase I en los islotes pancreáticos y la expresión de la proteína viral VP1. Los intentos más rigurosos de aislar el ARN enteroviral de los islotes afectados con DT1 han fracasado. Es importante destacar que la frecuencia de firmas virales potenciales en el tejido pancreático en personas no diabéticas es mucho más alta que la frecuencia de personas que desarrollan DT1. Estas "firmas" en los islotes también podrían ser causadas por factores distintos a la infección viral real, como el estrés metabólico e inflamatorio. Además, el páncreas afectado podría proporcionar "campos fértiles" para la infección viral, o para la persistencia de una infección, lo que implica que la infección viral podría ser una consecuencia más que una causa de la autoinmunidad de los islotes.

Vehik y sus colegas llevaron a cabo una serie temporal de secuenciación metagenómica de muestras de heces de cientos de bebés con o sin autoanticuerpos de islotes de la cohorte de nacimiento TEDDY en Estados Unidos y Europa. La cohorte incluye niños con susceptibilidad genética a desarrollar DT1. Los autores encontraron que las frecuencias de infección por enterovirus B no difieren entre los niños con o sin autoinmunidad de los islotes, a pesar de las afirmaciones previas en sentido contrario. Más bien, la duración de la infección viral fue mayor en los niños con autoinmunidad de los islotes. Sin embargo, las infecciones por mastadenovirus F humano fueron más frecuentes antes de la seroconversión, mientras que la infección por mastadenovirus C humano al principio de la vida fue menos frecuente en los niños que desarrollaron autoinmunidad de los islotes que en los que no la desarrollaron.

Varios factores pueden moderar las consecuencias de la infección viral (figura 1). La genética del huésped determina si las infecciones tienen mayor o menor riesgo de conducir a la enfermedad, y en los individuos estudiados, los autores encontraron una indicación de una asociación entre el desarrollo de la autoinmunidad de los islotes y la variación genética en el receptor de Coxsackie y adenovirus (CXADR), que está fuertemente expresada en las células β y que puede contribuir a la persistencia viral en el huésped. Los autores proponen que la excreción fecal extendida del virus que identifican puede reflejar una inmunidad innata o adaptativa más sistémica contra el virus. Otra posibilidad es que las eliminaciones terminales en el genoma viral puedan dar lugar a infecciones no líticas prolongadas. Además, es concebible que la microbiota y el metabolismo intestinales modifiquen las consecuencias de la exposición a los virus, lo que subraya la importancia de los factores ambientales y del huésped en el resultado de la infección. Todos estos factores modificadores están interrelacionados, lo que aumenta la complejidad de la infección viral y la enfermedad autoinmune, y ayuda a explicar por qué la DT1 no es contagiosa, aunque exista un vínculo viral.

 

Figura 1: Infección viral y autoinmunidad.

Las pruebas de infección in vivo por enterovirus en las células β de los islotes pancreáticos son limitadas y ambiguas. Varios factores pueden modificar el impacto de la infección en el tejido del huésped, incluyendo los antecedentes genéticos, las respuestas inmunológicas al virus o al tejido del huésped, otros microbios en el tracto intestinal y los factores metabólicos. Además, el propio tejido diana desempeña un papel clave en su susceptibilidad o resistencia a la infección. Estos modificadores interactúan fuertemente entre sí para determinar colectivamente las consecuencias de la infección viral y su persistencia.

Pese al buen comienzo hacia el entendimiento del desarrollo de la DT1 y la autoinmunidad de los islotes, los autores no tienen evidencia de que el enterovirus por sí mismos puedan destruir directamente las células pancreáticas durante la infección persistente identificada. Sin embargo, este estudio apunta a algunas líneas futuras de investigación. Primero, aunque la autoinmunidad de los islotes puede ser un paso hacia la pérdida de la tolerancia inmunológica a los islotes, esto puede ser temporal, y no parece haber ninguna asociación con el desarrollo de la DT1: la mayoría de los individuos con autoanticuerpos de los islotes nunca desarrollarán la enfermedad. En segundo lugar, la asociación del enterovirus con la autoinmunidad de los islotes reportada aquí se limita a los niños pequeños, pero ellos representan solo el 5 al 10% del total de los diagnósticos de DT1 en todo el mundo, y la proporción de individuos con infecciones duraderas representa una fracción menor de los niños con autoinmunidad de los islotes en este estudio. Sin embargo, la DT1 se diagnostica principalmente en adultos, y la asociación demostrada aquí entre la infección viral y la autoinmunidad de los islotes en los niños puede representar el 5% de la población total con DT1D a nivel global.

Recientemente, los investigadores y médicos de la DT1 han comenzado a apreciar la existencia de endotipos de la enfermedad, en los que la edad es un estratificador crítico. Los niños menores de 7 años en al momento del diagnóstico tienen características inflamatorias de los islotes que son diferentes de las diagnosticadas después de los 12 años, como una inflamación más grave de los islotes que incluye los linfocitos B, junto a las células T CD8+ que dominan las lesiones. La edad también es un correlato importante del éxito o fracaso de los ensayos clínicos de intervención inmunológica contra la diabetes. Por último, si la infección viral contribuye de hecho al desarrollo de la DT1, esto presenta el enigma de cómo el virus podría causar la muerte de las células β. Una posible explicación podría encontrarse en la desregulación viral de la biosíntesis celular. Dada la excepcional carga biosintética de las células β, la interferencia viral con este proceso podría inducir estrés en el retículo endoplasmático y la generación de neoantígenos. Esto, a su vez, podría desencadenar la destrucción autoinmunitaria de las células β.

La continua ambición de vincular la infección viral y la diabetes tipo 1 ha llevado al diseño de ensayos tanto de vacunación como de inhibición del virus con el fin de prevenir la autoinmunidad de los islotes, lo que parece ser el camino a seguir para establecer si el enterovirus desempeña un papel en la diabetes. Los nuevos datos subrayan el papel potencial de la infección viral en el desarrollo de la DT1 en niños muy pequeños y justifica un estudio adicional para comprender los mecanismos que permiten el diseño de estrategias de intervención selectiva para proteger a los niños del desarrollo de la autoinmunidad de los islotes y la DT1.

Fuente bibliográfica

A viral link for type 1 diabetes

Bart O. Roep

Department of Diabetes Immunology, Diabetes & Metabolism Research Institute at the Beckman Research Institute, National Medical Center, City of Hope, Duarte, CA, USA

Nat Med. 2019 Dec;25(12):1816-1818

Ciencia y Medicina

Destacado Agenda de Eventos

International Liver Congress 2020

15 Abril 2020

At ILC 2020, doctors, patients, allied health professionals and policymakers will discuss the important new insights and information to h...

Destacado Artículos Destacados

Terapia hipolipemiante es efectiva pese a nivel inicial de LDL

24 Enero 2020

Según este metaanálisis, la disminución absoluta de colesterol es determinante para reducir el riesgo vascular, independiente de los n...

Asma es determinante en infección por neumococo

17 Enero 2020

En comparación a niños sanos, quienes son asmáticos tienen una probabilidad 90% mayor de sufrir enfermedad neumocócica invasiva, pese...

Destacado Progresos Médicos

Tejido adiposo: activación contra la diabetes

20 Enero 2020

La suplementación con aminoácidos de cadena ramificada (BCAA, por sus siglas en inglés) tales como valina, leucina e isoleucina, a men...