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14 Agosto 2017

Tuberculosis y el resurgimiento de etionamida

La resistencia a antibióticos es una de las mayores amenazas para la salud a nivel mundial. De manera alarmante, la bacteria Mycobacterium tuberculosis multirresistente a fármacos se ha extendido en todo el mundo. Algunos antibióticos antituberculosos son profármacos, ante los cuales los mecanismos de resistencia son principalmente impulsados por mutaciones en las vías enzimáticas bacterianas necesarias para su bioactivación. Recientemente se han desarrollado moléculas similares a fármacos que estimulan una vía de bioactivación alternativa de la etionamida en M. tuberculosis, lo que elude la ruta de activación clásica bloqueada gracias a las mutaciones que confieren resistencia. La primera clase de este tipo de moléculas, llamada SMARt-420 (del inglés Small Molecule Aborting Resistance), no sólo revierte por completo la resistencia adquirida a etionamida, sino que también incrementa la sensibilidad basal de las bacterias a este antibiótico.


Rversión de la resistencia

Los días tempranos del desarrollo de fármacos antituberculosos produjeron varios medicamentos que actualmente solo se utilizan en raras ocasiones. Muchos de ellos son poco eficaces o se asocian a efectos tóxicos comunes o graves. Por ejemplo, debido a los efectos tóxicos vistos a concentraciones efectivas, la etionamida se ha relegado para usarse solo en situaciones inusuales, como en el contexto de la resistencia a los medicamentos. Sin embargo, un reciente estudio realizado por Blondiaux y colaboradores (Science. 2017 Mar 17;355(6330):1206-1211) podría dar nueva vida a este antiguo antibiótico.

Varios antibióticos que se utilizan para tratar la tuberculosis son profármacos que deben ser activados por enzimas bacterianas. Los profármacos ofrecen una considerable ventaja. Debido a que son inactivos hasta que se encuentran con sus dianas bacterianas, los profármacos le ahorran a las células hospederas sus efectos tóxicos. Por ejemplo, el nuevo fármaco delamanida y el agente de pretomanida son relativamente benignos antes de su activación. Al encontrarse con enzimas de micobacterias -contenidas dentro del citoplasma de los microorganismos- los fármacos resultan en la generación de radicales tóxicos altamente reactivos. Pero debido a que estas enzimas no son esenciales para el crecimiento y patogénesis bacteriana, la pérdida de función de los genes que codifican estas mismas enzimas, son comunes y causan resistencia.

Etionamida es un profármaco. Es inactivo hasta que una enzima producida por Mycobacterium tuberculosis, una monooxigenasa conocida como EthA, cataliza la adición covalente NAD a la molécula de etionamida. El aducto resultante se une e inhibe a una proteína reductasa portadora  de grupo acilo enoil, InhA, que es requerida por la bacteria para la síntesis de ácidos micólicos, componentes críticos de la pared bacteriana. Esta interrupción de la biosíntesis de la pared celular lleva a la muerte celular. Mayores cantidades de EthA conducen a niveles elevados del aducto y de muerte bacteriana. Pero la transcripción de EthA está estrechamente regulada por un represor (EthR), codificado por un gen adyacente (figura 1A), lo que limita la potencia de etionamida.

Blondiaux y sus colegas buscaron compuestos que inhiban al represor EthR. Tales moléculas han demostrado incrementar la susceptibilidad a etionamida. Debido a que gran parte de la resistencia a este antibiótico proviene de mutaciones de pérdida de función que directamente disminuyen la actividad del activador EthA (figura 1B), los compuestos que inhiben el represor no deberían tener tener ningún efecto sobre las cepas de M. tuberculosis resistentes a etionamida. Inicialmente, eso es precisamente lo que encontraron. Sin embargo al evaluar los pasos químicos para modificar sus componentes iniciales, los investigadores se toparon con una sorpresa. Algunas de sus moléculas de segunda generación causaron un aumento de la destrucción por etionamida, tanto en aislados susceptibles como resistentes.

Para averiguar cómo esto era posible, los autores encontraron que un compuesto representativo, denominado SMARt-420, había perdido la capacidad de unirse a EthR. Aunque los compuestos que bloquean EthrR inducen la transcripción de ambos EthR yEthA, SMARt-420 no lo hace. Sin embargo, utilizando análisis transcripcionales de genoma completo, los autores encontraron un segundo par de genes que se inducían y que comparten homología con EthA y EthR, los que fueron designados como EthA2 y EthR2. Posteriormente, mostraron que, como el sistema análogo, EthR2 reprime la transcripción de EthA2 (pero no de EthA) y, mediante el ensayo de unión y mediante el uso de cristalografía de rayos X, SMART-420 se une a EthR2 y cambia su conformación de una manera que bloquea su unión río arriba del promotor de EthA2. Además, encontraron que EthA2 puede catalizar la activación de etionamida cuando se expresa en niveles altos (figura 1). 

Figura 1. La activación alternativa de Etionamida con el uso de SMARt-420.

En Mycobacterium tuberculosis (panel A), la transcripción de la enzima EthA solamente se reprime parcialmente por el factor de transcripción EthR, permitiendo que parte de la producción de EthA y la conversión de etionamida en nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), la porción activa que inhibe la síntesis de la pared celular. M. tuberculosis se vuelve resistente a la etionamida a través de mutaciones de pérdida de función en el gen que codifica EthA (panel B): menos EthA resulta en una menor activación del fármaco. Blondiaux y sus colegas (Science. 2017 Mar 17;355(6330):1206-1211) describieron recientemente un mecanismo que involucra a las proteínas homólogas EthA2 y EthR2. Normalmente, EthA2 está completamente reprimida por EthR2. La adición de SMARt-420 (panel C) bloquea la unión de EthR2 al ADN y permite una elevada expresión de EthA2, por lo que se representa un mecanismo alternativo para la activación de la etionamida. InhA es una proteína reductasa portadora de enoil acilo.

Todo esto tiene consecuencias notables en células enteras. El tratamiento de M. tuberculosis conSmart-420 resulta en un incremento de la susceptibilidad a etionamida por un factor de casi 10 y convirtió cepas resistentes en totalmente susceptibles al fármaco. Aunque la etionamida por sí misma fue ineficaz en el tratamiento de ratones infectados con una cepa resistente, la adición de SMARt-420 dio lugar a una enorme disminución en los recuentos bacterianos durante la terapia.

¿Cómo se aplica este trabajo para el desarrollo de otros antibióticos? La etionamida es inusual en el sentido que ahora se sabe que al menos dos activadores bacterianos diferentes pueden convertir el profármaco a su forma activa. Una activación promiscua (es decir, la presencia de múltiples activadores de un fármaco) podría aumentar la probabilidad de que las enzimas del hospedero también actúen como activadores, disminuyendo así la especificidad de estos agentes y, posiblemente, aumentando su toxicidad. Pero el concepto de aumento de la conversión de profármacos a sus formas activas es muy atractivo, en particular para incrementar la utilidad de medicamentos existentes como la etionamida. Por ejemplo, la resistencia al profármaco antituberculoso pirazinamida va en aumento. Una vía de activación alternativa podría preservar las características únicas de este antibiótico, que tiene un papel clave en el acortamiento de la terapia para la tuberculosis.

La historia parece más simple para la etionamida. Si SMARt-420 o moléculas  similares pudieran desencadenar un sistema críptico que potencie la efectividad del fármaco sin aumentar la toxicidad, entonces la etionamida podría convertirse en un agente ampliamente utilizado. 

Fuente bibliográfica

Reviving a Drug for Tuberculosis?

Eric J. Rubin, M.D., Ph.D.

Department of Immunology and Infectious Diseases, the Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1703502


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