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Proteína de choque

HSP90 es una chaperona molecular que mantiene la integridad estructural de la las proteínas de señalización celular. Los experimentos en moscas de la fruta hace casi 20 años atrás mostraron que la alteración de la función de HSP90 genera diversos resultados que son específicos de cada cepa, entre ellos defectos de los ojos en una cepa y alteraciones en las alas en otra cepa. Estudios posteriores en otros animales, plantas y hongos dieron resultados similares, lo que apoya la idea de que HSP90 modula las consecuencias de la variación genética en muchas especies, probablemente incluyendo a humanos. Pero cómo funciona exactamente este mecanismo de HSP90 ha sido objeto de especulaciones y debates.

En el primero de los estudios, Karras y colegas (Cell. 2017 Feb 23;168(5):856-866) demostraron que HSP90 altera los efectos de las mutaciones genéticas en humanos mediante la interacción directa con proteínas mutantes. Los autores estudiaron las mutaciones en FANCA, el gen comúnmente mutado en personas que tienen anemia de Fanconi. Las células de estos pacientes son generalmente hipersensibles al daño inducido al ADN por el agente mitomicina C. Debido a que la proteína FANCA participa en la reparación del daño al material genético, mitomicina C se puede utilizar para diagnosticar la anemia de Fanconi y para medir cómo una mutación interrumpe la función celular.

Karras y sus colegas encontraron que las proteínas FANCA mutantes muestran una mayor asociación con HSP90 en comparación a otras proteínas, y que, en general, estas proteínas mutantes se vinculaban con una alteración menos grave de la función celular. La inhibición de HSP90 aumentó la susceptibilidad a mitomicina C por parte de las células que producen mutantes FANCA, confirmando un mecanismo propuesto previamente acerca de HSP90. Conforme a esta hipótesis, la chaperona estabiliza las proteínas defectuosas, permitiendo su plegamiento en una conformación normal que les permite funcionar parcialmente (figura 1a). Notablemente, el efecto de la inhibición de HSP90 en la sensibilidad a mitomicina C podría ser imitado por un incremento de la temperatura - un estresor ambiental que afecta la función de HSP90 y  que podría ser experimentado si un paciente tiene fiebre. Por lo tanto, la capacidad de FANCA de interactuar con HSP90 puede influir en el curso de la enfermedad, y depende de un contexto genético y ambiental.

En el segundo estudio, Hummel y colaboradores (Nature Struct. Mol. Biol. 24, 234–242 (2017)) mostraron un rol modulador de HSP90 sobre los efectos de retrovirus endógenos (ERV) -secuencias de ADN derivadas de virus que insertan copias de su propio material genético en las células del hospedador. Los ERV pueden aumentar en número en un genoma hospedero mediante reinfección o mediante replicación en células sexuales, e incluso dan cuentas de aproximadamente el 5-10% de los genomas en humanos y en ratones. La presencia o ausencia de algunas inserciones de ERV difiere entre las personas y entre los ratones.

Figura 1: la proteína de choque térmico 90 (HSP90) altera los efectos de las diferencias genéticas.

HSP90 es una chaperona molecular que se une y estabiliza a otras proteínas. Mutaciones en la proteína FANCA causa el síndrome de la anemia de Fanconi. Karras y colegas mostraron que algunas proteínas FANCA mutadas interactúan fuertemente con HSP90. La proteína puede plegarse en formas normales y parcialmente funcionales, lo que implica que las células que las albergan no pueden ser eliminadas por el fármaco mitomicina C. La inhibición de HSP90 (farmacológicamente o aumentando la temperatura) impide las interacciones normales de HSP90 con FANCA, lo que vuelve a las células susceptibles a mitomicina C. b, secuencias de ADN llamadas retrovirus endógenos (ERV) se insertan en todo el genoma, en sitios que difieren entre individuos. Hummel y colegas reportaron que HSP90 actúa con la proteína KAP1 para silenciar la transcripción de ERV, lo que normalmente activa los genes adyacentes. Por lo tanto, la presencia o ausencia de ERV cerca de genes que normalmente están silenciados no tiene ningún efecto sobre la expresión de estos genes en condiciones normales. La inhibición de HSP90 conduce a diferentes patrones de actividad de esos genes.

La transcripción de ERV puede estimular la actividad de genes adyacentes. Hummel y sus colegas perfilaron patrones de expresión de genes en tres tipos de células de ratón después de la inhibición de HSP90, lo cual reveló que HSP90 contrarresta esta tendencia activadora. Los investigadores demostraron que HSP90 interactúa con la proteína KAP1, la que dirige la deposición de modificaciones moleculares represivas sobre el ADN de ERV para prevenir la transcripción. La inhibición de HSP90 previene la represión de ERV mediada por KAP1.

Por lo tanto, los autores propusieron que la actividad de HSP90 permite la acumulación de diferentes inserciones de ERV en individuos distintos. Estas diferencias de inserción serían intrascendentes bajo condiciones normales, pero podrían llevar a diversos resultados en momentos de estrés (figura 1b). Si esto es aplicable también en humanos, sería previsible que la presentación clínica de la enfermedad sea dramáticamente diferente con las variaciones de inserción de ERV entre los individuos.

Estos dos estudios se suman a una creciente literatura que establece la abundancia de la variación genética críptica, lo cual no tiene efecto bajo condiciones normales, pero que se esconde en las poblaciones hasta que otras mutaciones o perturbaciones ambientales las revelen. HSP90 no sólo suprime los efectos de las diferencias genéticas, sino que puede también provocar que proteínas mutantes adopten nuevas funciones, potenciando las diferencias. De manera similar, la represión de ERV mediada por HSP90 podría potenciar, en lugar de suprimir, las diferencias de rasgos. Por ejemplo, si un ERV se ha insertado junto a un gen que debe ser activado, HSP90 podría silenciar el gen en su lugar.

Finalmente, aún se desconoce si en seres humanos HSP90 influye en las consecuencias de las mutaciones, lo que podría modificar el curso clínico de las enfermedades genéticas. Estos hallazgos proporcionan un mecanismo plausible para la expresividad variable y la sensibilidad ambiental de las enfermedades genéticas.