Ofensiva triple contra el VIH
El desarrollo de una vacuna eficaz contra el SIDA ha sido un reto debido a la diversidad genética viral y la dificultad de generar anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs, por sus siglas en inglés). Recientemente, se han diseñado anticuerpos trispecÃficos que permiten a una sola molécula interactuar con tres determinantes independientes de la envoltura del VIH-1: el sitio de unión a CD4, la región externa de membrana-proximal (MPER) y el sitio V1V2. El Abs triespecÃfico ha mostrado mayor potencia y amplitud que cualquiera de los bnAb simples previamente descritos, y posee una farmacocinética similar a la de los bnAbs humanos. Además, confiere inmunidad completa contra una mezcla de los virus de inmunodeficiencia simio y humana (SHIV) en primates no humanos, en contraste con los bnAbs simples. Por lo tanto, los Abs triespecÃficos constituyen una plataforma para alcanzar múltiples dianas terapéuticas a través de una sola proteÃna, y pueden ser aplicables para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo infecciones, cáncer y autoinmunidad.
Anticuerpos triespecÃficos
Los anticuerpos han ganado importancia como medicamentos durante más de 40 años desde que Köhler y Milstein produjeron por primera vez constructos monoclonales. Sin embargo, la capacidad del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) para evadir la respuesta inmune humoral ha frustrado el uso efectivo de anticuerpos contra este patógeno: la extraordinaria plasticidad de la envoltura del VIH permite una excepcional diversidad antigénica, lo que conduce a la rápida fuga del virus de la mayorÃa de las respuestas mediadas por anticuerpos.
Sin embargo, los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs, por sus siglas en inglés) únicos puede evolucionar a lo largo de los años en algunos personas infectadas con VIH. Tales bnAbs pueden reconocer una amplia gama de secuencias de envolturas virales, y los avances en las tecnologÃas de alto rendimiento han permitido aislar y clonar los genes que codifican estos anticuerpos.
A pesar de la amplitud y potencia de los bnAbs, ninguno ha sido capaz hasta ahora de proteger contra la vasta gama de variantes virales presentes en los infectados. Sin embargo, el trabajo recientemente reportado por Ling Xu y colegas (doi: 10.1126/science.aan8630) representa un avance en la aplicación de anticuerpos monoclonales anti VIH. Los investigadores crearon metódicamente moléculas hÃbridas contra el VIH que contenÃan al principio dos, y luego tres, dominios ampliamente neutralizantes que se unen la proteÃna de envoltura viral (Env) (figura 1). Xu y sus colegas encontraron que un bnAb triespecÃfico contra VIH podrÃa mediar una potente protección en macacos desafiados con un hÃbrido infeccioso consistente en el virus de inmunodeficiencia en simios y humana (SHIV).
Existen varias ventajas y algunas dificultades relacionadas con este novedoso enfoque. Una sola entidad es más fácil de probar, producir e implementar que una mezcla de tres anticuerpos. El diseño adicional de un anticuerpo triple, mediante la introducción de variantes en la región génica codificante para la porción Fc del anticuerpo, podrÃa aumentar su unión al receptor Fc neonatal. Una alta afinidad está asociada con una vida media más larga.
Sin embargo, la naturaleza de estos anticuerpos tiene un inconveniente: en el transcurso de las semanas, el sistema inmunológico puede tratar esta nueva molécula como extraña y producir anticuerpos que reducen el efecto inmunoterapéutico deseado. Si este riesgo no resulta ser limitante, el anticuerpo trispecÃfico podrÃa llegar a jugar un papel importante para la prevención, tratamiento, y cura del VIH.
Los autores evaluaron los bnAbs para prevenir la infección por el VIH-1 utilizando un modelo de primate no humano. Cinco dÃas tras la infusión de bnAbs triespecÃficos, se introdujo intrarectalmente una mezcla de SHIV en ocho macacos. Ninguno de los primates se infectó, en contraste con un cuarto a un tercio de los animales a los que se les dio bnAbs monoespecÃficos. En un trabajo complementario, Boris Julg y colegas (doi: 10.1126/scitranslmed.aao4235) encontraron que los primates estaban totalmente protegidos frente a un desafÃo con una mezcla cepas de SHIV por la coadministración de dos bnAbs individuales especÃficos, en los que cada virus era sensible a uno de los anticuerpos.
Aún queda mucho por examinar respecto a los bnAbs como profilaxis frente a las diferentes rutas de desafÃo con VIH y en las diferentes poblaciones. También falta comparar el éxito relativo de esta estrategia con el de medicamentos antirretrovirales emergentes de acción prolongada que se están desarrollando para el mismo propósito. De hecho, el primer ensayo clÃnico de un único bnAb para prevenir la infección por VIH está en marcha (ClinicalTrials.gov number, NCT02568215). Es posible que ambos enfoques puedan ser usados en conjunto.
Figura 1. Ataque de tres frentes contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Ling Xuy colaboradores (doi: 10.1126/science.aan8630) descubrieron recientemente que la infusión con un anticuerpo trispecÃfico previene la infección en primates no humanos tras un desafÃo con un agente viral hÃbrido: el virus de inmunodeficiencia en simios y humana (SHIV) portador de un gen de la envoltura del VIH. VRC01, PGDM1400 y 10E8 son anticuerpos potentes que reconocen diferentes regiones de la proteÃna de envoltura del VIH (Env) (panel A) en una amplia gama de aislamientos virales únicos. Sus dominios de unión fueron combinados en anticuerpos bi y triespecÃficos (panel B). Los anticuerpos trispecÃficos captan un rango más amplio de partÃculas virales que los anticuerpos mono o biespecÃficos. También pueden bloquear la infección de manera más eficiente en las superficies mucosas y dentro del tejido más profundo (panel C), neutralizan una gama más amplia de partÃculas virales y células infectadas (por lo tanto, bloquean la viremia; panel D). Además, identifican las células con infección persistente que han sido inducidas a presentar antÃgeno, permitiendo la eliminación de estas células (panel E). Los autores encontraron que un anticuerpo trispecÃfico ampliamente neutralizanter (bnAb) que contiene tres dominios bnAb dirigidos al sitio de la proteÃna Env del VIH que se utiliza para unir el receptor CD4, pueden mediar una potente protección en macacos que son desafiados con el virus.
Del mismo modo, los anticuerpos ampliamente activos y de acción prolongada pueden contribuir al despliegue de tratamientos antirretrovirales de acción prolongada para la supresión de la viremia en personas infectadas, aliviando la carga de la adherencia a un medicamento diario en determinadas situaciones clÃnicas. Puede ser más difÃcil para la terapia de anticuerpos contener totalmente la replicación del VIH sobre todo una vez que la infección está plenamente establecida, situación que puede llevar a mutaciones que escapan a los anticuerpos. Sin embargo, la disponibilidad de tales bnAbs puede contribuir con gran relevancia al arsenal de acción prolongada que actualmente sólo consiste en un limitado conjunto de pequeñas moléculas.
Finalmente, en el campo de la investigación del VIH son ampliamente buscadas nuevas herramientas para eliminar células infectadas de manera persistente. Anticuerpos anti Env que sean amplios y potentes, y capaces de reconocer células infectadas podrÃan dirigir a células efectoras para limpiar el reservorio latente, donde los antÃgenos virales se expresan intermitentemente por agentes que revierten la latencia viral. La capacidad de los anticuerpos modificados para permitir la unión a múltiples epÃtopes es intrigante. En el caso del evasivo VIH, tres pueden ser la clave.
Fuente bibliográfica
Countering HIV — Three’s the Charm?
David M. Margolis, M.D., and J. Victor Garcia, Ph.D.
University of North Carolina (UNC) HIV Cure Center, UNC Center for AIDS Research, and the Departments of Medicine.
DOI: 10.1056/NEJMcibr1712494