SAVALnet CL

https://www.savalnet.cl/cienciaymedicina/progresosmedicos/moviendo-la-aguja-en-la-enfermedad-de-alzheimer.html
30 Enero 2023

Moviendo la aguja en la enfermedad de Alzheimer

Resultados alentadores se acaban de publicar a partir de un ensayo de fase 3 con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el péptido beta-amiloide (lecanemab), y que involucró a participantes con enfermedad de Alzheimer temprana. 


Una de las novedades aplicadas en el trabajo fue que el principal criterio de valoración se cambió respecto al valor inicial en la puntuación en la Escala de clasificación clínica de la demencia (Clinical Dementia Rating–Sum of Boxes). Los criterios de valoración secundarios fueron el cambio desde el inicio en la carga de amiloide evaluada mediante tomografía por emisión de positrones, la puntuación en la subescala cognitiva de 14 ítems de la Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer, la Puntuación compuesta de la enfermedad de Alzheimer, la puntuación en la Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer, y el valor en la escala de actividades de la vida diaria para el deterioro cognitivo leve. Para cada uno de estos cinco puntos, lecanemab fue estadísticamente mejor que placebo, aunque con efectos modestos. Lecanemab es uno de varios anticuerpos anti-amiloide sometidos a evaluación en ensayos clínicos, pero el primero en mostrar diferencias significativas entre grupos en objetivos preespecificados. Estos hallazgos plantean la pregunta qué lo podría hacer diferente.

En 2001, se informó que un total de 11 miembros de una familia sueca con enfermedad de Alzheimer familiar precoz albergaban una mutación específica en el gen que codifica la proteína precursora de amiloide (APP). La mutación APP E693G, se denominó "Arctic", y está dentro del péptido beta-amiloide (Aβ); en el mismo estudio, células de riñón humano transfectadas con APP E693G secretaron niveles inesperadamente bajos de "Aβ Arctic". La investigación biofísica de Arctic Aβ proporcionó pistas sobre cómo niveles bajos de un Aβ mutante podrían causar la patología. Los péptidos Aβ existen en al menos dos conformaciones: agregados no estructurados conocidos como oligómeros solubles o protofibrillas, o placas compuestas de fibrillas insolubles. La ubicación de la mutación Arctic dentro de la secuencia de Aβ impidió la formación de fibrillas de amiloide, lo que llevó a los péptidos Aβ a formar oligómeros y protofibrillas de Aβ solubles en lugar de fibrillas insolubles. Aunque se sabe que los oligómeros y protofibrillas de Aβ solubles también están formados por Aβ de tipo salvaje, la mutación de Arctic proporcionó la primera evidencia de que cualquier mutación de APP podría generar oligómeros y protofibrillas como conformación preponderante. La primera mutación patógena de APP, APP E693Q (tipo holandés) se informó en 1990, y el aminoácido idéntico se altera tanto en Arctic como en Aβ holandés, lo que lleva a que ambos formen oligómeros solubles. En 2004, se inyectaron péptidos Aβ de tipo salvaje, holandeses y Arctic en cerebros de roedores, observándose que afectaban la potenciación a largo plazo. Hasta ese momento, se había considerado que la sobreproducción de Aβ42 subyace a la enfermedad de Alzheimer familiar de aparición temprana. Poco después, los investigadores se dirigieron a los oligómeros de Aβ Arctic con un enfoque de anticuerpos monoclonales anti-Aβ de ratón; lecanemab es un anticuerpo monoclonal genéticamente humanizado contra oligómeros y protofibrillas que se probó en el actual ensayo clínico.

Muchos estudios de investigación con Aβ se realizan mediante el uso de péptidos sintetizados químicamente, y estos pueden o no imitar la estructura de Aβ que se genera biológicamente en el cerebro. Para abordar esta pregunta, se creó un modelo de ratón en el que la APP E693Q formadora de oligómeros se acumulaba en todas las neuronas cerebrales. Estos ratones tenían cambios en el comportamiento de aprendizaje que están asociados con la disfunción presináptica, pero no se desarrollaron fibrillas Aβ. Lo mismo parecía darse en portadores humanos de APP E693G. Por lo tanto, los datos de estudios en animales y humanos respaldan la relevancia clínica de los oligómeros de Aβ, aunque aún no se pueden detectar en pacientes vivos con el uso de imágenes o análisis de fluidos corporales. A pesar de la purga eficaz de las fibrillas de Aβ por parte de lecanemab, los oligómeros de Aβ residuales pueden explicar, al menos en parte, por qué el medicamento no produce un efecto clínico mayor.

Uno o dos alelos APOE ε4 están presentes en aproximadamente la mitad de los individuos con alzhéimer, y en el ensayo de lecanemab, un efecto secundario de inflamación o sangrado cerebral aparentemente se relacionó con la dosis de APOE ε4. Después de que se completó la fase aleatoria del estudio, dos pacientes bajo lecanemab murieron debido a una hemorragia cerebral, pero el estado de APOE de uno de ellos aún no se ha revelado. En un informe de caso del otro paciente, que tuvo hemorragias cerebrales mientras recibía activador tisular del plasminógeno (t-PA) para un accidente cerebrovascular agudo, se observó homocigosidad para APOE ε4. Aunque ambas situaciones fueron complejas, parece razonable concluir que al aprobarse lecanemab, el consentimiento informado podría incluir una advertencia contra el uso concurrente de t-PA y posiblemente de otros fármacos que modulan la hemostasia intravascular cerebral.

Un paso posterior en la progresión de la enfermedad de Alzheimer es la acumulación de tau anormalmente fosforilada, y tanto el amiloide como la tau se están analizando como biomarcadores de imágenes y fluidos corporales que podrían predecir la presencia de procesos patológicos en el alzhéimer antes del inicio de los síntomas clínicos. Esta observación plantea la posibilidad que estrategias más eficaces de prevención secundaria puedan evitar que estas personas cognitivamente intactas y con biomarcadores positivos desarrollen demencia clínica. Lecanemab u otras intervenciones reductoras de oligómeros pueden incluirse en dicha opción. También es probable que se requieran dianas que no sean Aβ para maximizar los beneficios del tratamiento. Entre estos, la glía y el sistema inmunológico inflamatorio atraen bastante atención, pero aún no podemos decir qué moléculas deben ser atacadas, si deben activarse o inhibirse, o cuándo durante la enfermedad se deben atacar. Por lo tanto, queda mucho trabajo por delante, pero eso no debería distraer la atención del logro del ensayo actual para cambiar el rumbo en la enfermedad de Alzheimer, aunque sea modestamente.

Fuente bibliográfica

Moving the Needle on Alzheimer’s Disease with an Anti-Oligomer Antibody

Sam Gandy, MD, PhD,y Michelle E. Ehrlich, MD

Departments of Neurology (S.G., M.E.E.), Psychiatry (S.G.), Pediatrics (M.E.E.), and Genetics and Genomic Sciences (M.E.E.), and the Alzheimer’s Disease Research Center (S.G.), Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, and James J. Peters Department of Veterans Affairs Medical Center, Bronx (S.G.) — both in New York.

N Engl J Med 2023; 388:80-81

Ciencia y Medicina

Destacado Agenda de Eventos

11th International Congress of Gynaecology and Obstetrics (ICGO 2024)

12 Junio 2024

Programas interesantes cubrirán ampliamente la investigación básica, la tecnología avanzada y la terapia clínica

...

Destacado Artículos Destacados

Implicaciones psicológicas del hipotiroidismo

26 Abril 2024

Más de la mitad de las personas con la enfermedad crónica presentan una personalidad tipo D (vulnerabilidad al malestar psicológico) q...

Un nuevo horizonte en el tratamiento del párkinson

15 Abril 2024

En un ensayo de fase 2, el uso del fármaco lixisenatida reduce la progresión de la discapacidad motora en pacientes con la enfermedad d...

Destacado Progresos Médicos

Anticipándose al cáncer colorrectal

01 Abril 2024

Nuevas investigaciones proponen el uso de ensayos no invasivos basados en el análisis del ADN circulante, como estrategia para una detec...