Receptor de melanina

En un reciente estudio Mark Stappers y sus colegas reportan la identificación de una proteína que puede reconocer un tipo de melanina producida por el hongo Aspergillus fumigatus. Su hallazgo ilumina la respuesta del sistema inmunitario ante una infección fúngica que puede ser letal en personas inmunosuprimidas, como las que se han sometido a una cirugía de trasplante (doi:10.1038/nature25974).

Los pigmentos de melanina son radicales libres estables y, en animales y hongos, se producen en orgánulos ligados a membranas conocidos como melanosomas, que protegen al citoplasma celular de la reacción potencialmente dañina de radicales libres necesarios para la producción de melanina. Son insolubles y resistentes a la degradación por ácidos. Estas sorprendentes características probablemente explican por qué sus estructuras son difíciles de analizar y no se entienden completamente. Las células inmunitarias del huésped pueden desencadenar vías de señalización celular potencialmente dañinas en los hongos. Pero tales ataques pueden ser neutralizados por la melanina fúngica, que también reduce la susceptibilidad a los medicamentos antimicóticos.

La enfermedad humana causada por hongos del género Aspergillus se llama aspergilosis. Si una infección pulmonar se afianza en alguien que ha inhalado esporas de A. fumigatus, puede resultar en una infección que se propaga a otras partes del cuerpo. Cuando A. fumigatus infecta los pulmones, las células del huésped pueden desencadenar una vía de degradación celular llamada autofagia que ayuda a la destrucción fúngica. Sin embargo, la melanina fúngica puede inhibir la autofagia (doi: 10.1080/15548627.2016.1157242). Además, la melanina está ligada a la inflamación.

La capacidad de la melanina para atacar las defensas del huésped, y el papel de la molécula en la virulencia fúngica, plantea la pregunta de si las células de mamíferos pueden reconocer la melanina. Stappers y sus colegas investigaron esto estudiando a miembros de la familia de la proteína lectina tipo C, la cual ha sido previamente identificada como parte de la defensa antifúngica. Usando un enfoque bioquímico in vitro, los autores probaron si las lectinas de tipo C de ratones pueden unir esporas de hongos de A. fumigatus. Una de las proteínas que analizaron logró hacerlo, y la llamaron MelLec.

Los autores probaron cepas de A. fumigatus que contenían mutaciones que bloqueaban los pasos en la vía de la síntesis de melanina, y encontraron que MelLec reconoce la 1,8-dihidroxinaftalina melanina. MelLec no reconoce otras formas probadas de melanina que están asociadas con la enfermedad micótica. Además, se encontró que MelLec de ratón se expresa en las células endoteliales que recubren la superficie de los vasos que forman el sistema circulatorio. Esto sugiere que responde a la infección después de que A. fumigatus ha vulnerado las defensas pulmonares en alvéolos y que se moviliza dentro del cuerpo para alcanzar el sistema circulatorio (figura 1). En los humanos, MelLec se expresa en las células endoteliales y en células mieloides.

Figura 1. Un receptor que reconoce la melanina y activa las defensas antifúngicas.

a, La infección por el hongo Aspergillus fumigatus puede ser letal para ciertas personas inmunosuprimidas, y se desconocen muchos aspectos de la respuesta inmunológica del cuerpo a tales infecciones. Las esporas de A. fumigatus contienen melanina y pueden infectar los alvéolos. Utilizando ratones, Stappers y sus colegas investigaron una familia de proteínas relacionadas con las defensas antimicóticas llamadas lectinas C, y hallaron evidencia de que una de estas proteínas, llamada MelLec por los autores, puede unirse a un tipo de pigmento de melanina presente en los hongos. MelLec puede detectar el pigmento de melanina en las células que recubren los vasos sanguíneos, pero no se sabe cómo la melanina alcanza a MelLec. b, A medida que la infección progresa, las esporas germinales forman protuberancias celulares. El reconocimiento de la melanina por parte de MelLec desencadena la síntesis de citoquinas que pueden atraer células inmunitarias llamadas neutrófilos. Los neutrófilos pueden entonces entrar en el alvéolo y dirigirse a la infección.

Los autores crearon ratones genéticamente modificados que carecían de MelLec. Estos animales, en apariencia normales, después del tratamiento con moléculas para inducir la inmunosupresión y tras la inyección de esporas de A. fumigatus en su torrente sanguíneo, se volvían más susceptibles a la infección que sus contrapartes de tipo silvestre que habían recibido el mismo tratamiento. La introducción directa de A. fumigatus en los pulmones de los ratones que carecían de MelLec resultó en un menor número de neutrófilos en los pulmones en comparación con los controles, lo que sugiere que el reconocimiento de la melanina por parte de MelLec ayuda al reclutamiento de neutrófilos en los sitios de infección. Los autores encontraron que la reducción en el reclutamiento de neutrófilos en ratones que carecían de MelLec se relacionaba con una menor expresión de moléculas atractoras de neutrófilos llamadas citoquinas.

Aunque A. fumigatus es omnipresente en el medio ambiente, no todas las personas con inmunidad dañada desarrollan aspergilosis, lo que sugiere que algunos individuos podrían ser particularmente vulnerables a la infección. Para investigar esto, Stappers y colegas estudiaron a las personas que estaban en un estado inmunosuprimido después del trasplante. Los que tenían una versión mutante de MelLec en la que un residuo específico de aminoácido de glicina fue reemplazado por alanina eran más susceptibles a la infección por A. fumigatus que los que tenían la versión normal de la proteína. El análisis in vitro de células humanas reveló que esta mutación está asociada con una disminución de la producción de citocinas en respuesta a la exposición a hongos, en comparación con la producción de citocinas en las células que contienen la versión normal de MelLec.

La identificación de una mutación en MelLec relacionada con la susceptibilidad a la infección fúngica sugiere una aplicación clínica inmediata para identificar a los pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones por Aspergillus y que podrían beneficiarse más de los tratamientos antimicóticos. Además, las personas con un sistema inmunológico en funcionamiento pueden desarrollar una reacción de hipersensibilidad a Aspergillus, una afección conocida como aspergilosis pulmonar alérgica, y otras mutaciones MelLec podrían ser responsables de esta predisposición.

Como con todos los buenos estudios científicos, la respuesta a la pregunta de si el cuerpo puede detectar la melanina plantea muchas preguntas adicionales. Por ejemplo, ¿cómo llega el pigmento de melanina en las esporas de los alvéolos a MelLec en las células localizadas más internamente? Tal vez cuando las esporas germinan y forman protuberancias celulares, éstas dañan la integridad alveolar y permiten que las esporas lleguen a los vasos sanguíneos. Otra posibilidad es que las esporas sean ingeridas y transportadas por macrófagos.

El trabajo de Stapper y sus colegas podría marcar el comienzo de una era en la que se descubran nuevas moléculas de unión a la melanina. La L-Dopa melanina y otros tipos de melanina son pro inflamatorias, por lo que parece razonable especular que son reconocidas por proteínas hospederas aún desconocidas. Además, MelLec ofrece un objetivo para el desarrollo de fármacos. Medicamentos que mejoren su actividad podrían estimular las respuestas inmunitarias a la infección por Aspergillus.

Al igual que el descubrimiento de receptores tipo Toll, que detectan la infección microbiana en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, la identificación de Stapper y sus colegas de este primer receptor de melanina surgió de estudios de infección por hongos en animales modelo. En un momento en el que se insta cada vez más a los investigadores a centrarse en estudios con relevancia clínica inmediata, es importante recordar que el trabajo transformativo a menudo comienza con sistemas modelo. Dado que los hongos son los principales patógenos que atacan a los invertebrados, tal vez existan homólogos de MelLec en modelos animales como D. melanogaster y el gusano Caenorhabditis elegans, lo que abre la puerta al uso de estos organismos para investigaciones adicionales para este fenómeno. Estos y otros estudios, basados en la labor de estos investigadores, podrían ampliar la comprensión de los mecanismos de defensa del anfitrión.