Las trampas celulares culpables del asma
Las infecciones virales que afectan el tracto respiratorio representan la causa más común de exacerbaciones de asma alérgicas. La amplificación de la respuesta inmunológica de tipo 2 está fuertemente implicada en la exacerbación del asma, pero la forma en que la infección viral aumenta este tipo de respuesta es poco conocida. Recientemente, un estudio evidenció una correlación significativa entre la liberación de ADN de doble cadena (ADNdc) tras la infección por rinovirus y la exacerbación de la inflamación alérgica tipo 2 en humanos. En un modelo animal para el estudio de la hipersensibilidad alérgica de las vÃas respiratorias, se observó que la infección por rinovirus desencadena la liberación de ADNdc asociada con la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), proceso conocido como NETosis. Además, se demostró que la inhibición de la NETosis mediante el bloqueo de la enzima elastasa de los neutrófilos, o degradando las redes con DNasas , conferÃa protección a los ratones frente a la patologÃa. Por lo tanto, la NETosis y su ADNdc extracelular asociado son factores relevantes que contribuyen a la patogénesis, pero además pueden representar blancos importantes para tratar el asma.
Neutrófilos e inflamación
La exacerbación asmática es un importante contribuyente a la morbilidad y mortalidad y es generalmente causada por infecciones respiratorias virales. Los rinovirus (RV) son los patógenos más frecuentes que conducen a estas exacerbaciones. Cuando los RV provocan el asma, se sobrerregula la inflamación alérgica bronquial existente, y ocurre un mayor reclutamiento de eosinófilos en las vÃas respiratorias, lo que causa sibilancias y obstrucción del flujo aéreo. El tratamiento para reducir los eosinófilos de las vÃas respiratorias disminuye la probabilidad de una exacerbación, apoyando la noción que este tipo de células contribuye al aumento de la inflamación y exacerbación resultante causada por la infección por RV. Sin embargo, a pesar de la habilidad médica para reducir los eosinófilos de las vÃas respiratorias mediante tratamientos, la exacerbación asmática como resultado de una infección rinoviral sigue occurriendo, lo que sugiere que existen otras células y  mecanismos involucrados en este proceso. En un reciente estudio Toussaint y sus colegas (Nat Med. 2017 Jun;23(6):681-691) identificaron neutrófilos y la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET), o NETosis (figura 1), con liberación asociada de ADN de doble cadena (ADNdc), como actores principales en la perpetuación de la inflamación de las vÃas subyacentes al asma y a la iniciación de las exacerbaciones causadas por la infección viral.
La inflamación de las vÃas respiratorias es un rasgo caracterÃstico del asma y contribuye a su persistencia y gravedad. En el asma alérgica, la inflamación de las vÃas aéreas se caracteriza por un aumento de las interleucinas (IL) 4, 5  y 13. Todas contribuyen a la fisiopatologÃa de la enfermedad y a su gravedad. Estas citoquinas son productos de subpoblaciones de linfocitos T helper 2 (Th2), pero también pueden ser generadas por otras células de las vÃas respiratorias. El reconocimiento de que las células, además de las Th2, producen estas proteÃnas ha permitido la designación de este tipo de inflamación alérgica como una inflamación de tipo 2. La inflamación tipo 2 en el asma se caracteriza por el aumento del número de eosinófilos en la circulación y vÃas respiratorias, células que también son factores clave en la fisiopatologÃa del asma y sirven como un biomarcador para futuras exacerbaciones.
Las infecciones por RV en modelos animales para estudiar el asma se observa un aumento en la inflamación alérgica través de una mayor generación de citoquinas tipo 2; en parte, la inflamación asociada a RV surge de la generación de una de esas citoquinas desde células de las vÃas aéreas, IL-5, la que recluta más eosinófilos en las vÃas respiratorias. Esto provoca una mayor inflamación y conduce a una disminución de la función pulmonar, rasgos caracterÃsticos de las exacerbaciones del asma. Los tratamientos para reducir los eosinófilos en el asma disminuyen pero no eliminan  la probabilidad de una exacerbación, lo que sugiere que otros factores también tienen un rol importante.
Se ha supuesto que cuando los neutrófilos son reclutados a la vÃa aérea durante una infección por RV, su función principal es la defensa del hospedero, no necesariamente un empeoramiento del asma. Sin embargo, los neutrófilos también tienen funciones inmunorreguladoras. Cuando se activan, pueden someterse a NETosis, un tipo especial de muerte celular programada. En este proceso, se liberan las NET, las que contienen ADNdc y enzimas, como la elastasa de neutrófilos, que sirve para atrapar y matar a los patógenos invasores. La NETosis también puede ser activada por virus.Â
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Figura1. Liberación de ADN de doble cadena a partir de NET en la vÃa aérea induce las exacerbaciones del asma.Â
Toussainty sus colegas (Nat Med. 2017 Jun;23(6):681-691) mostraron en un modelo de ratón de asma que la infección con rinovirus induce el reclutamiento de neutrófilos en las vÃas respiratorias, donde posteriormente se someten a NETosis y liberan ADNdc. Esto a su vez induce la liberación de citoquinas de tipo 2 para aumentar el reclutamiento de eosinófilos que causan la inflamación de las vÃas respiratorias, lo que resulta en la exacerbación de los sÃntomas tipo asmáticos en ratones.
El reclutamiento de neutrófilos hacia las vÃas respiratorias ocurreo tempranamente durante una infección por RV, pero su papel y contribución a las exacerbaciones asmáticas sigue siendo un misterio. Dado que los virus pueden causar la activación de neutrófilos y la NETosis y la liberación de ADN de doble cadena, los autores plantearon la hipótesis de que la NETosis también ocurre en el asma provocado por RV y  contribuye a las exacerbaciones del asma. En muestras de vÃas respiratorias de pacientes con exacerbación del asma resultante de una infección experimental por RV, los investigadores encontraron un aumento de la concentración nasal de ADNdc en participantes sanos y con asma, lo que se produjo en paralelo con sus sÃntomas de resfriado. Interesantemente, el aumento de los niveles de ADNdc fue mayor en pacientes con asma que en individuos sanos, lo que sugiere que podrÃa exister una anomalÃa subyacente al asma que potencia la generación de ADNdc asociada a RV, y también sirve como un factor de riesgo para las exacerbaciones asmáticas. De forma concomitante con la liberación de ADNdc, citoquinas tipo 2 de importancia para la inflamación en el asma, es decir, IL-4, IL-5 e IL-13, también aumentaron en los fluidos nasales y lavado bronquial. Estos cambios indican que el ADNdc potencia el perfil inflamatorio tipo-2.
Posteriormente, los autores llevaron a cabo estudios en un modelo de ratón sensibilizado por aácaros del polvo doméstico e infectado con RV que proporciona un modelo de asma relevante. La infección por RV de estos roedores causó un aumento del ADNdc en pulmón, una respuesta alérgica frente a un desafÃo con el alérgeno, reclutamiento de eosinófilos y linfocitos hacia los pulmones, inflamación de las vÃas respiratorias, expresión de (MUC5AC, e hiperreactividad bronquial-hallazgos que se asemejan a una exacerbación asmática. Por último, se pudo demostrar que la fuente de liberación de ADN de doble cadena eran neutrófilos y la NETosis, no los eosinófilos.
En el modelo de ratón, la administración de DNasa simultáneamente con la infección por RV inhibió el potenciamiento de la inflamació tipo 2 y la hiperreactividad de las vÃas respiratorias frente a la sensibilización con HDM, lo que indica que la infección por RV aumenta la producción ADNdc y contribuye a la provocación del asma en el modelo animal. Por el contrario, la adición de ADNdc exógeno aumentó el reclutamiento celular hacia los pulmones causado por el alérgeno, pero no cambió la inflamación de las vÃas respiratorias o la hiperreactividad de las vÃas respiratorias.Â
Este resultado sugiere que factores adicionales son, posiblemente, la presencia añadida de la elastasa de neutrófilos. Estas observaciones muestran cómo el reclutamiento de neutrófilos en respuesta a la infección por RV empeora el asma, y atribuye un rol central a los neutrófilos en el inicio y dirección de pasos clave en la cascada inflamatoria que conducen a la exacerbación.Â
Fuente bibliográfica
A role for neutrophils in asthma exacerbations
William W Busse
Department of Medicine, Division of Allergy, Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, Wisconsin, USA.
doi: 10.1038/nm.4351