SAVALnet CL

Reparación defectuosa del ADN

Actualmente, una mujer que recibe un diagnóstico de cáncer de mama hoy en día tiene la mitad de probabilidades de morir en comparación hace tres décadas, en parte debido a tratamientos dirigidos a la expresión del receptor de estrógeno y el receptor de superficie celular HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano). Aunque la expresión del receptor de estrógeno y la de HER2 son relativamente comunes, hay muchos otros posibles objetivos para el tratamiento del cáncer, cada uno de los cuales es muy raro, ocurriendo en solo un pequeño porcentaje de pacientes con cáncer ¿Cómo se puede identificar suficientes pacientes con estos cánceres de mama raros con el fin de llevar a cabo ensayos clínicos de nuevos tratamientos? Una de las soluciones es establecer cuáles cánceres raros comparten características comunes, permitiendo así combinar esta información para realizar ensayos clínicos que apunten al grupo en su conjunto. En recientes estudios independientes, los grupos de investigación liderados por Helen Davies y Paz Polak otorgaron una base para este enfoque, centrándose en la identificación de cánceres con un defecto común en la reparación del ADN.

La mayoría de las mutaciones no tienen efecto o bien, tienen un efecto insignificante en la función de la célula en condiciones normales, y se denominan mutaciones "pasajeras", aunque algunas mutaciones pueden alterar la función de las proteínas, lo que resulta en la pérdida del control del crecimiento, invasión y metástasis. Los genes relacionados con cáncer de mama BRCA1 y BRCA2, son necesarios para reparación del ADN vía recombinación homóloga, y actualmente se han identificado múltiples defectos en el mismo mecanismo de reparación en el cáncer de mama (figura 1).

Las mutaciones que son causadas por recombinación homóloga defectuosa durante la reparación del ADN, ocurre en un patrón o firma muy específicos (figura 2). Los dos grupos de investigación encontraron que esta firma mutacional en el ADN del cáncer es una forma robusta de identificar los tumores de mama que tienen un defecto en el mecanismo de reparación, independientemente de la causa subyacente. También se han obtenido resultados similares reportados para otros tipos de cáncer. La reparación del ADN vía recombinación homóloga puede ser abordada por fármacos específicos, como los inhibidores de la polimerasa Poli Adenosina Difosfato Ribosa (PARP), que causan daños específicos en el ADN que sólo pueden ser reparados eficazmente por recombinación homóloga. Por lo tanto, las células cancerosas que son deficientes en este mecanismo de reparación, no pueden tolerar daños adicionales en su genoma y mueren (figura 2). Estos enfoques ya han demostrado ser eficaces en la clínica para el tratamiento de cáncer de mama por mutaciones heredadas en los genes BRCA1 y BRCA2.

Figura 1. Los caminos hacia una defectuosa reparación del ADN vía recombinación homóloga en el cáncer de mama.

Cada mutación individual o aberración epigenética se produce a baja frecuencia. Sin embargo, cuando estas mutaciones se suman, la reparación defectuosa del ADN vía recombinación homóloga, es una característica común del cáncer de mama.

Las firmas mutacionales están permanentemente arraigadas en el ADN de las células cancerosas, pero los tumores evolucionan con el tiempo y en respuesta al tratamiento. La evaluación de las firmas mutacionales no puede distinguir si el defecto subyacente en la reparación del ADN está actualmente activo o puede haberse invertido durante la evolución del tumor, especialmente en pacientes que desarrollan resistencia al tratamiento.

Polak y colegas también mostraron cómo esta característica una firma mutacional puede ayudar a resolver un problema clínico diferente. Las pruebas genéticas de células de la línea germinal para identificar el cáncer de mama hereditario con frecuencia logran determinar variantes de significancia desconocida en la secuencia del ADN germinal: variantes que son casi siempre benignas, pero ocasionalmente malignas. Portar tales variantes puede causar ansiedad, y algunos pacientes pueden incluso elegir someterse innecesariamente a mastectomías dobles. Los métodos actuales son imperfectos en la atribución del estado patogénico frente a variantes muy raras.

Los autores también encontraron que la firma  genómica causada por un defecto en la reparación del ADN  junto con la pérdida de heterocigosidad de la variante (todos los alelos "normales" del gen BRCA se pierden en el cáncer) pueden ayudar a atribuir patogenicidad a una variante en la línea germinal que de otro modo se clasificaría como de importancia desconocida. Sin embargo, se  debe seguir trabajando extensamente antes de que la firma pudiera ser usada para definir variantes patogénicas en la práctica clínica.

Figura 2. Las firmas para tratar el cáncer de mama.

Todos los cánceres adquieren mutaciones en su ADN que no están presentes en el ADN de la línea germinal de células no cancerosas (panel A). El cáncer con defectos en la reparación del ADN por recombinación homóloga desarrolla mutaciones con un patrón característico o firmas (naranja) que se producen en contextos de secuencias específicas. Hay más de 30 firmas, reflejando diferentes procesos que desencadenan cambios en el ADN (verde y azul, indicando mutaciones en otras firmas). La identificación de cánceres con un defecto subyacente a reparación del ADN puede, a su vez, identificar a pacientes que podrían beneficiarse de tratamientos específicos que causan daños específicos en el ADN de células tumorales (panel B). Estas células defectuosas en su mecanismo de reparación no pueden tolerar más daños a su genoma  (rojo) causada por tratamientos específicos, como la quimioterapia con carboplatino e inhibidores de la polimerasa Poli Adenosina Difosfato Ribosa (PARP). El ADN dañado se acumula en las células cancerosas, acabando en la muerte de éstas. La alta tasa de mutaciones en los tumores también puede hacer que el cáncer sea vulnerable a nuevos enfoques de inmunoterapia para atacarlo.

Hay al menos otras 30 firmas de mutación reflejando diferentes procesos, muchos de los cuales no tienen actualmente ninguna causa conocida. Existe una necesidad apremiante de identificar las causas subyacentes, lo que a su vez puede revelar nuevos tratamientos y enfoques preventivos. Los autores usaron pruebas empleadas por laboratorios de investigación para detectar las firmas mutacionales. Sin embargo, ahora es importante desarrollar ensayos de escala clínica para que  puedan ser ampliamente reproducibles. Aunque el genotipo y fenotipo son entidades distintas, se puede prever el fenotipo del genoma del cáncer, lo cual será foco de una nueva generación de la medicina de precisión.