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25 Junio 2018

El nicho de la renovación intestinal

El intestino delgado y el colon son mantenidos de por vida gracias a células madre residentes en tejidos, las que renuevan el intestino a un ritmo asombroso, generando miles de millones de células cada día. La autorrenovación, proliferación y diferenciación de las mismas células troncales intestinales están impulsadas por señales cercanas provenientes de las llamadas células de nicho. Durante la última década, los científicos que estudian las células madre han debatido la identidad celular del nicho intestinal. Recientemente, dos investigaciones dieron a conocer esta elusiva población de células de nicho, las que proporcionan las señales proteicas esenciales para la renovación de las células madre.


Telocitos subepiteliales

Las células intestinales están dispuestas en un espacio con una estricta disposición. Las células madre se encuentran en la base de criptas intestinales (figura 1). Producen células altamente proliferativas, que se diferencian en varios tipos de células epiteliales maduras que conforman el revestimiento intestinal a medida que se alejan de la base de la cripta. Por el contrario, las células Paneth se diferencian en células epiteliales que se desplazan desde la base de la cripta. El cercanía física entre las células de Paneth y células madre ha llevado a la propuesta de que las primeras tienen una función de nicho, favoreciendo la auto-renovación de las segundas. En apoyo de esta hipótesis, un estudio ha demostrado que las células de Paneth mejoran el crecimiento intestinal de células madre en cultivo, mientras que  en ratones el número de células madre intestinales se reduce a medida que la cantidad de células Paneth se agotan artificialmente.

Sin embargo, otros estudios han llegado a la conclusión opuesta, mostrando una función normal de las células madre después de la pérdida de las células de Paneth. Además, estas últimas no son normalmente localizadas en las criptas del colon. Por lo tanto, el status de las células de Paneth como células de nicho es controversial. 

La búsqueda de células productoras de las proteínas responsables de la auto-renovación de las células madre es una forma de identificar el nicho celular. Las principales vías de señalización para el mantenimiento de las células madre son Notch7 y Wnt8. La vía de Wnt es de especial interés, porque una señalización elevada en las células madre conduce a una proliferación descontrolada y a la formación de un tumor. De hecho, las mutaciones que activan la vía de señalización Wnt se asocian a la mayoría de los cánceres de colon.

Las Wnts son proteínas secretadas que se unen a receptores de superficie celular para activar la vía intracelular Wnt en  células vecinas. Son producidas por muchas células intestinales diferentes, incluyendo las células Paneth. Sin embargo, la depleción genética de las Wnts en todo el epitelio intestinal no altera la función de las células madre ni de la estructura de la cripta. Por lo tanto, el epitelio intestinal no es una fuente esencial de Wnt. Esto implica que debe haber una alternativa -una fuente no epitelial- para este factor de nicho. 

Las células del estroma, que producen la proteína Foxl1, se requiere para la proliferación celular de la cripta en ratones adultos. Shoshkes-Carmel y colaboradores (DOI: 10.1038/s41586-018-0084-4) aprovecharon este hecho para identificar una fuente de Wnt. Usaron ingeniería genética para eliminar el gen Porcn, que codifica una proteína necesaria para la secreción de Wnt, en las células productoras de Foxl1en ratones. Esto dio lugar a un rápido y catastrófico colapso de la cripta, una disminución en el número de células madre intestinales y defectos en la proliferación de células epiteliales. La degradación extensa del epitelio fue aparente tanto en el intestino delgado como en el colon tres días después de la deleción del gen Porcn. Por lo tanto, las células del estroma productoras de Foxl1 son el elusivo nicho de células productoras de Wnt.

Figura 1. El nicho de células madre intestinales.

Las células madre intestinales generan una progenie altamente proliferativa que se diferencia en los diversos tipos de células epiteliales que componen el revestimiento intestinal. Las células madre se localizan en la base de estructuras llamadas criptas, y están intercaladas con células epiteliales diferenciadas, llamadas células de Paneth. Las proteínas Wnt secretadas por un tipo celular desconocido hasta ahora, desencadenan una señalización en la base de la cripta. Estas proteínas son esenciales para el mantenimiento de las células madre. Dos estudios recientes proporcionan evidencia de que una célula no epitelial especializada llamada telocito emite proteínas Wnts. Los telocitos se caracterizan por la producción de proteínas Foxl1 y Gli1, y por sus largas extensiones que forman un subepitelio para apoyar la renovación de los tejidos.

Bahar Degirmenci y sus colegas (DOI: 10.1038/s41586-018-0190-3) adoptaron un enfoque similar, pero analizaron células estromales que producen una proteína diferente: Gli1. El mismo grupo de investigación demostró previamente que esta población de células expresan Wnt. Utilizando ratones como modelo experimental, los autores suprimieron el el gen Wls, que (como Porcn) codifica una proteína requerida para la secreción de Wnt, en células productoras de Gli1. Esto llevó al colapso de la cripta en el colon. No hubo efectos aparentes sobre el intestino delgado hasta que los investigadores eliminaron Wls tanto en células epiteliales como en las células estromales productoras de Gli1. Sorprendentemente, la respuesta fue relativamente lenta en ambos casos. La pérdida de células madre y el colapso de la cripta tomaron de dos a tres semanas.

La deleción de Wnt tiene un efecto más limitado y lento sobre las células productoras de Gli1 que en las productoras de Foxl1, pero la razón de esto es no está claro. A pesar de las diferencias, el hecho de que el bloqueo de Wnts en cada población celular conduce a la pérdida de células madre sugiere que estas células estromales son el elusivo nicho de células productoras de Wnt.

Los autores de los dos artículos han demostrado que hay una superposición física entre las células productoras de Foxl1 y Gli1, lo que sugiere que cada estudio identificó la misma población celular. Sin embargo, los  análisis de células individuales revelaron subpoblaciones dentro de cada una de estos tipos de células estromales. Queda por determinar si solo algunas subpoblaciones tienen restos de función de nicho.

Ambos grupos mostraron que estas células estromales (telocitos;  telocytes en inglés) podrían estar implicadas en la señalización ya que expresan, además de Wnts, varios otros factores de nicho involucrados en la función de las células madre y renovación de los tejidos.  Por lo tanto, este tipo celular podría ser un coordinador central de la renovación intestinal más allá de su papel  en la señalización por Wnt.

Fuente bibliográfica

Debate over the identity of an intestinal niche-cell population settled.

Linda C. Samuelson

Department of Molecular and Integrative Physiology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan 48109–2200, USA.

DOI: 10.1038/d41586-018-05281-z

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