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13 Junio 2016

El escondite óseo de las células madre

Las células madre hematopoyéticas (HSC) son, posiblemente, las células multipotenciales más ampliamente caracterizadas. Desde que se logró identificarlas, gracias a técnicas de aislamiento de laboratorio, se han facilitado numerosos estudios acerca del funcionamiento, propiedades regenerativas y residencia de este tipo celular. Experimentos realizados en ratones han permitido identificar un gen, Hoxb5, que se expresa únicamente en las HSC de la médula ósea, que además son capaces de manterse a largo plazo. Siguiendo la expresión del producto génico mediante un gen reportero fluorescente, se pudo rastrear estas células de interés y sorprendentemente exhibieron una eficiente reconstitución luego de ser trasplantadas, dando origen a toda la línea celular sanguínea de una forma estable y duradera. Adicionalmente, se estableció que las HSC medulares están estrechamente conectadas con el sistema vascular y con el epitelio. Estas observaciones y su potencial aplicación en humanos representan un gran paso para la medicina regenerativa.


Células multipotentes para trasplante

Desde que los peces se separaron de nuestro árbol evolutivo, los animales con huesos y sangre fueron capaces de tener el líquido vital en las estructuras óseas. Y desde entonces, ambos tipos de tejido han tenido más de 200 millones de años de evolución para familiarizarse a nuestro conocimiento. Sin embargo, todavía se trata de descubrir cómo interactúan la sangre y la médula, con el fin de adquirir una mayor comprensión de enfermedades hematopoyéticas y para mejorar terapias basadas en células troncales hematopoiéticas (HSC) - en particular el trasplante de HSC, que es un enfoque curativo para enfermedades hematológicas. Sesenta años desde la primera intervención con HSC para trasplante, pacientes que se consideraban terminales, pudieron escapar de esta condición gracias al trasplante de células madre. Un triunfo no menor para un esfuerzo costosamente diseñado que debutó como una estrategia para rescatar a personas de terapias  antitumorales consideradas letales.

El trasplante con HSC se inició en la década de 1950 con experimentos clínicos y de laboratorio realizados en paralelo. De hecho, se produjo exitosamente el trasplante clínico antes de la clara definición experimental de las HSC. Sin embargo, este campo dio un giro oscuro cuando se utilizaron donantes distintos a gemelos idénticos, causando la muerte de la gran mayoría de los receptores. Los avances de laboratorio relacionados a la compatibilidad inmunológica, han permitido que el enfoque con HSC emerja como una terapia robusta y fiable, que hoy ofrece un potencial curativo para más de 20.000 afectados al año en Estados Unidos. Sin embargo, la mayoría de las personas que podrían beneficiarse de la intervención, no la reciben. Sigue siendo una terapia que está plagada de complicaciones tales como la enfermedad de injerto contra huésped y los efectos de acondicionado genotóxico que permite que las células puedan injertarse. Por tanto, la terapia es considerada como opción cuando fracasan otros tratamientos. 

El objetivo de muchos laboratorios es hacer que la intervención con HSC sea una opción común para varias enfermedades. Esta meta es la que intentó abordar una reciente investigación (Nature. 2016 Feb 11;530(7589):223-7) dirigida por un pionero en el campo, Irving Weissman, quien ha proporcionado una visión acerca de cómo las células madre pueden ser identificadas, probadas y definidas funcionalmente.  Hace casi 30 años, Weissman y sus colegas utilizaron anticuerpos para subfraccionar células de la médula ósea y poner a prueba su capacidad regenerativa durante un trasplante. Este enfoque ha perfeccionado progresivamente la firma inmunológica de las HSC. Sin embargo, no proporcionó un método sencillo para definir la ubicación microanatómica de las células madre.

Los investigadores, comparando bases de datos de expresión génica, identificaron un gen en ratones, HoxB5, cuya expresión se encuentra restringida en las HSC de largo plazo. Además, diseñaron experimentalmente ratones que expresaban una proteína fluorescente junto al producto génico de HoxB5: esto permitió una "iluminación" de las HSC de largo plazo con actividad transcripcional para este gen, de forma de seleccionar el tipo celular de interés mediante cell sorting o microscoía de procesamiento de imagenes. Al aislar las células fluorescentes y al trasplantarlas, los autores observaron que eran capaces de dar origen a toda la línea celular sanguínea de una forma estable y duradera, estableciéndose el concepto de HSC de largo plazo. También pudieron observar que, a pesar de que estas células están dispersas por toda la médula ósea, predominantemente residen cerca de vasos sanguíneos y están en contacto con las células endoteliales (fig. 1).

Figura 1. Células troncales hematopoiéticas y vasculatura de la médula ósea.

La médula ósea incluye una red vascular (panel A) con arteriolas de pequeño calibre que se concentran en las superficies endosteales (paneles B y C) y otras de mayor calibre altamente permeables (panel C). La figura del panel C es una micrografía en tres dimensiones de pseudocolor reconstruida de estos vasos en la médula ósea (campo de visión, 350 × 350 μm). Las células madre hematopoiéticas de largo plazo se encuentran más comúnmente en las proximidades de la vasculatura (panel D muestra una micrografía; barra de escala representa 10 μm), donde pueden moverse dentro y fuera de ella o permanecer como residentes y dar origen a células sanguíneas.

El hecho de que las HSC se localican cerca de vasos sanguíneos se ha demostrado antes por medio de imagenología dinamica de células trasplantadas o mediante tinción basada en anticuerpos de secciones de la médula. El método utilizado por Chen y colegas limitó su análisis a las regiones más centrales de la médula ósea, no obstante observaron una proximidad de las HSC a los vasos sanguíneos. Debido a que la vasculatura de la médula se interrumpe en gran parte durante un trasplante - la integridad de los vasos sanguíneos se destruye temporalmente- y las células endoteliales son disfuncionales, sigue siendo probable que otros tipos de células también contribuyan a que la médula ósea sea un lugar especial para la producción de sangre durante toda la vida. Sin embargo, los autores postulan un sólido argumento que en condiciones homeostáticas, las HSC de largo plazo se yuxtaponen predominantemente al lado de células endoteliales, que son un elemento clave para la regulación del nicho de estas células multipotentes.

¿Por qué este hallazgo es importante para los médicos? En primer lugar, las HSC son herramientas poderosas en la clínica. Lo que las hará aún más útiles dependerá del aislamiento de las HSC más potentes, así como de su  entrega de manera eficiente, y de la eliminación de las células anormales que pudiesen contribuir a enfermedades. Explorando este tipo de detalles, como Chen y colegas han realizado, pueden darse mejoras en las intervenciones con HSC. En segundo lugar, el sistema hematopoyético ha sido una guía notable para la medicina regenerativa, otorgando tratamientos basados en factores de crecimiento tales como la eritropoyetina y terapias celulares como el trasplante de HSC. Lo que se puede esperar a partir de estos estudios es la comprensión acerca de la percepción de células madre y cómo responden a las necesidades del organismo, a pesar de estar aisladas en espacios como la médula ósea. De esta forma se sabrá cómo uno de los órganos con mayor potencial regenerativo del cuerpo participa en esta actividad, lo que puede contribuir a entender la  la regeneración de otros tejidos. Tal vez algún día se pueda realizar una regeneración directa, una meta heroica que Prometeo -a quien le crecía un nuevo hígado cada noche solo para perderlo al día siguiente gracias a un águila hambrienta- hubiera apreciado enormemente.

Fuente bibliográfica

Blood and Bone

David T. Scadden, M.D.

Harvard Stem Cell Institute and the Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard University, Cambridge, MA.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1601737

Ciencia y Medicina

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