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17 Agosto 2020

Defensas más allá de las células inmunitarias

El sistema inmunológico de mamíferos despliega un mecanismo notablemente eficaz para luchar contra los patógenos. Sus principales componentes son las células hematopoyéticas, incluidas las mieloides que controlan la inmunidad innata, y células linfoides que constituyen la inmunidad adaptativa. Sin embargo, las funciones inmunitarias no son exclusivas de las células hematopoyéticas, y muchos otros tipos celulares presentan mecanismos básicos de defensa contra los patógenos. Para avanzar en la comprensión de la inmunología fuera del sistema hematopoyético, se han investigado en modelos animales la regulación de los genes inmunitarios en los tres tipos principales de células estructurales: epitelio, endotelio y fibroblastos. Los hallazgos indican que estos tres linajes envían señales a linfocitos, monocitos, macrófagos y células NK- e interactúan con ellas para proporcionar respuestas de defensa órgano específicas. Una observación crucial que ofrece una base para estudiar el papel específico que cumplen estas células estructurales en la función de cada órgano.


Respuesta órgano específica

Las respuestas del sistema inmunitario a los agentes causantes de enfermedades dependen de una compleja red de interacciones celulares que se apoyan en sólidos mecanismos de regulación. La mayor parte de nuestra comprensión del sistema inmunitario gira en torno a estas células, aunque generalmente se considera que tienen un papel principalmente estructural también pueden responder directamente a los organismos invasores. En un estudio publicado en Nature, Krausgruber y colaboradores de la Universidad Médica de Viena informan de un examen multiorgánico de programas de expresión génica de esas células estructurales en ratones, revelando sus funciones en las redes de señalización utilizadas con fines de defensa (DOI: 10.1038/s41586-020-2424-4). Los autores descubrieron que la respuesta de células estructurales a patógenos externos está regulada y adaptada al órgano concreto en cuestión.

Las células estructurales, como los fibroblastos y las células endoteliales y epiteliales (figura 1), están presentes en la mayoría de los órganos y proporcionan algo más que apoyo. Los fibroblastos forman parte del tejido conectivo y ayudan a mantener el material de la matriz extracelular que rodea a las células. Las células endoteliales recubren el interior de vasos como los sanguíneos y, junto con las epiteliales, que están presentes en la superficie de los órganos, participan en las respuestas a las infecciones, ya sea directamente o a través de interacciones con células inmunitarias.

Figura 1 | Las células estructurales están preparadas para las respuestas de defensa específicas de cada órgano.

a, Krausgruber y sus colegas analizaron tres tipos de células -fibroblastos y células endoteliales y epiteliales- que se considera que tienen un papel estructural en los órganos. Descubrieron que, en los ratones, estas células envían señales a las células del sistema inmunológico (como linfocitos T y B, monocitos, macrófagos y las células NK) e interactúan con ellas para proporcionar respuestas de defensa específicas de cada órgano. Los autores informan que las células estructurales expresan genes que codifican quimiocinas (para los ejemplos citados, las quimiocinas eran Ccl25, Ccl21a, Cxcl10, Cxcl12, Ccl2 y Ccl13) que pueden atraer a las células inmunitarias. Las células estructurales también expresan otros genes que codifican los ligandos y receptores (no mostrado) que pueden ayudar a la comunicación con las células inmunes. Los patrones de interacción molecular identificados solían ser únicos para cada órgano. b, Krausgruber y colaboradores utilizaron secuenciación de ARN para trazar el perfil de la expresión génica en las células estructurales, y también evaluaron el estado de la cromatina (ADN envuelto en estructuras denominadas nucleosomas) en las células. Algunos genes estaban listos para la expresión - tenían cromatina en estado abierto, y los autores describieron estos genes como de potencial no realizado. Tras la infección por el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV), estos genes se expresaron en un proceso que a menudo se vio favorecido por las citoquinas IL-6 e IFN-γ (posiblemente secretadas por células inmunitarias). Estos genes se activaban de manera específica para cada tipo de célula y órgano, y constituían una parte fundamental de la respuesta temprana de las células estructurales a la infección.

Para entender el papel de estos tres tipos de células en las respuestas inmunológicas, Krausgruber y sus colegas las aislaron de 12 tejidos diferentes a partir de ratones sanos. Los autores utilizaron secuenciación de ARN para determinar los genes expresados por las células, y buscaron genes inmunitarios conocidos. También caracterizaron la cromatina de las células -el complejo de ADN y proteínas- para determinar las regiones genómicas que estaban preparadas para iniciar la expresión de los genes. Esto se hizo utilizando un método llamado ATAC-seq para determinar la accesibilidad a la cromatina "abierta" en todo el genoma, y los autores identificaron las regiones promotoras activas rastreando un tipo de modificación llamada H3K4me2 en la proteína histona 3 de unión al ADN. Estos métodos abrieron una ventana a los circuitos reguladores de la transcripción que gobiernan la identidad y la función de estas células.

Aunque los tres tipos celulares pueden definirse por la expresión de genes correspondientes a proteínas marcadoras específicas que se encuentran en sus respectivas superficies, los tres linajes celulares también presentaban rasgos característicos de su entorno local. A lo largo del genoma, los conjuntos de datos de expresión de genes, cromatina abierta y promotores activos indicaban que los diferentes tipos celulares de un órgano eran más similares entre sí que, por ejemplo, dos fibroblastos de diferentes órganos. Se trata de una observación crucial que proporciona una base para futuros estudios sobre el papel específico que las células estructurales tienen en la función de cada órgano.

Para comprender mejor cómo las células estructurales podrían prepararse para poner en marcha un programa de expresión génica con fines de defensa, los autores evaluaron sus datos de expresión génica junto con los perfiles de accesibilidad a la cromatina de los promotores génicos correspondientes (secuencias de ADN que ayudan a la expresión génica). Se sabe que una región de cromatina abierta que abarca el promotor de un gen es un indicador fiable de la expresión del gen. Los autores utilizaron estos datos combinados para buscar valores atípicos, es decir, genes que tenían un promotor de acceso abierto pero bajos niveles de expresión. Esto indica genes que probablemente estén preparados para una respuesta rápida cuando se produzca una infección. El enfoque puso de relieve un grupo de genes que codifican un número sustancial de proteínas asociadas a la inmunidad, y los ejemplos de éstos fueron más evidentes en las células estructurales de la piel, hígado y bazo. Estos genes merecen un estudio más profundo que se centre en la forma en que las células estructurales que los expresan responden a la infección y protegen el órgano que les sirve de hogar.

Los autores confirmaron que, en efecto, habían identificado genes preparados para desempeñar un papel en la respuesta inmunitaria al infectar ratones con el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV) y luego supervisar la expresión de genes mediante la secuenciación de ARN de las células estructurales. El LCMV es un virus bien estudiado que afecta a la mayoría de los órganos, y esto permitió a Krausgruber y a sus colegas distinguir las respuestas específicas de los órganos de las respuestas sistémicas. Ocho días después de la infección, hasta el 57,9% de los genes de potencial no realizado se habían activado en las células estructurales, con respuestas notablemente altas en los fibroblastos y las células endoteliales del hígado, bazo, pulmones y el intestino grueso.

Además, los autores encontraron que una respuesta antiviral era evidente en estos perfiles de expresión génica. Cuando se compararon animales infectados y no infectados, los infectados tenían niveles más altos de expresión de factores de transcripción y de proteínas de señalización asociadas al sistema inmunológico -citoquinas- que participan en las vías asociadas a la expresión de la proteína antiviral interferón. En respuesta a la infección viral, las células estructurales también expresaron quimiocinas que atraen a las células inmunes. Esto fue una sorpresa, porque la secreción de quimiocinas se ha asociado principalmente con las células inmunitarias. Los autores proponen que su red de interacción prevista entre las células inmunitarias y las células estructurales se altera en la infección por LCMV, y sugieren que, en la infección, las células estructurales de varios órganos aumentan las interacciones con células inmunitarias como monocitos, macrófagos y linfocitos B.

Aunque los programas de expresión génica que participan en la respuesta inmunológica se han notificado previamente para algunas células estructurales, el trabajo de Krausgruber y sus colegas destaca el papel decisivo de estas células en la coordinación de las respuestas inmunológicas específicas de cada órgano y de todo el organismo. También indica cómo se pueden identificar los genes candidatos funcionalmente relevantes mediante una combinación de redes de comunicación celular y el análisis de la regulación mediada por la cromatina. Uno de los objetivos últimos de este campo de investigación podría ser el desarrollo de terapias dirigidas al tipo celular específico que modula la respuesta inmunitaria. Esto podría beneficiar enormemente a la investigación sobre el cáncer, por ejemplo, debido a que los fibroblastos tienen un papel relevante en la promoción de la progresión tumoral.

Es probable que los estudios futuros se centren en las respuestas de defensa de otros tipos y subtipos de células humanas en estudios vinculados a la iniciativa del Atlas de Células Humanas, que está generando perfiles moleculares detallados de todas las células humanas para describir plenamente la diversidad de los tipos celulares. Los enfoques de célula única podrían ayudar a tener disponible los perfiles transcripcionales y los estados de órganos enteros, en situaciones de estado estacionario y posteriores al estímulo. La utilización de un nuevo método denominado transcriptómica espacial (que vigila la expresión génica en secciones de tejido intacto en lugar de en células disociadas), junto con la información sobre el estado de la cromatina, podría dilucidar toda la cadena de acontecimientos celulares, desde la detección de la infección hasta la respuesta de defensa y el reclutamiento de células inmunitarias, y finalmente hasta la eliminación del agente infeccioso. Mediante el perfil de células estructurales de diferentes órganos de ratones, Krausgruber y sus colegas han descubierto un tesoro de conocimientos sobre las defensas antivirales, que podrían ser pertinentes para otras especies y facilitar nuevas formas de atacar las enfermedades humanas.

Fuente bibliográfica

An antiviral response beyond immune cells

Tomás Gomes & Sarah A. Teichmann

Wellcome Sanger Institute, Hinxton, Cambridge CB10 1SA, UK.

Nature 583, 206-207 (2020)

Ciencia y Medicina

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