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Combinación de genomas

Aunque son convenientemente descritas como las "baterías de la célula", las mitocondrias son organelos complejos ensamblados a partir de proteínas codificadas por dos genomas distintos: el ADN cromosómico nuclear y el genoma mitocondrial (ADN mitocondrial ADNmt). A pesar de su pequeño tamaño (16,5 kb en seres humanos), el ADNmt codifica 13 subunidades esenciales para el sistema de  fosforilación oxidativa, el que interactúa físicamente con más de 70 subunidades codificadas por el ADN nuclear. Por lo tanto, su actividad conjunta es un requisito para la producción de ATP, que es necesario para todos los procesos celulares.

Por más de un cuarto de siglo, se ha sabido que las variantes en el ADNmt que afectan gravemente la función de proteínas, causan patologías que a menudo incluyen fenotipos parecidos a trastornos comunes como la diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca y enfermedades neurodegenerativas. Esto eleva la posibilidad de que variantes polimórficas más sutiles del ADNmt puedan incidir en el riesgo de enfermedades multifactoriales. Los estudios de asociación genética apoyan este enfoque, pero la evidencia experimental directa ha quedado muy atrás.

El intercambio de ADNmt entre células humanas con la misma composición genética nuclear es posible de realizar bajo condiciones in vitro, por medio de la creación de células híbridas citoplasmáticas transmitocondriales (o "cíbridos"). Se trata de células en las que el genoma nuclear y el mitocondrial se derivan de dos células diferenes. En los cíbridos que utilizan el mismo núcleo celular, el intercambio de polimorfos comunes mitocondriales afecta los niveles de ADNmt, síntesis de proteínas mitocondriales, la abundancia y actividad de la citocromo oxidasa, consumo de oxígeno, potencial de membrana interna mitocondrial, y la capacidad de crecimiento. Se observan resultados similares en ratones, en los que los efectos son mediados por las diferencias en la producción de especies reactivas de oxígeno. Estas observaciones proveen una explicación parcial de estudios previos en estos animales (es decir, ratones en los que el genoma nuclear de una cepa consanguínea es retrocruzado en el citoplasma de otra cepa endogámica, con la fuente citoplasmática siempre proveniente del progenitor femenino). Estos hallazgos evidenciaron cambios en el aprendizaje, exploración, desarrollo sensorial y anatomía cerebral, y todos estos cambios aumentaron con la edad.

Un reciente estudio (Nature 2016; 535: 561-5) ha entregado mayor claridad. En su investigación Latorre-Pellicer y colegas generaron un ratón conplástico mediante el intercambio de ADNmt entre dos cepas comúnmente utilizadas: C57BL / 6 y NZB / OlaHsd (Figura 1). El ADNmt de ambas cepas difiere en 34 variantes. Aproximadamente un tercio de ellas corresponden a ADN codificante de proteínas, otro tercio son ADN codificantes para ARN ribosomal y de transferencia y las restantes corresponden a material no codificante.

Figura 1: un ratón con genomas de dos cepas diferentes.

Latorre-Pellicer y sus coegas generaron un ratón con el genoma nuclear de un ratón C57BL / 6 y el genoma mitocondrial de un ratón NZB / OlaHsd. Los animales "conplásticos" resultantes (llamados ratones BL / 6NZB) tuvieron, al nacer, tasas más bajas de respiración celular y síntesis de ATP, y niveles más altos de especies reactivas de oxígeno que los ratones de tipo salvaje C57BL / 6. Sin embargo, los ratones BL / 6NZB vivieron más tiempo (aunque no tuvieron, como grupo, una vida máxima más larga) y no sufrieron aumentos en la producción de especies reactivas de oxígeno ni disminución de fosforilación oxidativa- ambas son las vías mitocondriales típicas de ratones C57BL / 6 de edad avanzada. Los animales conplásticos BL / 6NZB de edadavanzada, cuando se alimentó con una dieta rica en grasas, tuvieron resistencia al aumento de peso, una mayor capacidad para regular los niveles de insulina y de responder a un desafío con glucosa, y fueron capaces de mantener niveles normales de colesterol.

Inesperadamente, el intercambio de genoma mitocondrial de animales NZB / OlaHsd sobre un fondo nuclear C57BL / 6 (llamado BL / 6NZB) extendió la vida media de ratones, aunque su vida máxima fue no mayor que la de los controles - es decir, los ratones BL / 6NZB tendían a vivir más tiempo que los controles, pero su vida máxima no fue mayor. Poco después del nacimiento de los animales BL / 6NZB ratones, la combinación de ambos genomas parecía ser desventajoso. Los ratones tenían tasas más bajas de respiración mitocondrial y niveles elevados de especies reactivas de oxígeno. Sin embargo, tal como los ratones envejecidos, los parámetros bioquímicos revirtieron y se observó un retardo en la adquisición de alteraciones en varios fenotipos y endofenotipos, incluidos los de ovarios, senescencia celular, acortamiento de telómeros, y tumores relacionados con la edad.

¿Qué significan estos hallazgos sobre la transferencia mitocondrial, actualmente en desarrollo, para la prevención de enfermedades mitocondriales en seres humanos? En primer lugar, los efectos de intercambio de ADNmt son impredecibles: más que sorprendentemente, los ratones BL / 6NZB tuvieron mejores resultados a largo plazo que los ratones C57BL / 6 con su ADNmt original. En segundo lugar, proporcionan una explicación de los cambios inesperados del alelo "original" observado en aproximadamente 10% de las líneas celulares derivadas de blastocistos tras el intercambio de ADNmt, en el que los cambios - de menos del 2% a más del 50% de heteroplasma - fueron observados repetidamente. Finalmente, la comprensión del ensamblaje de material genético mitocondrial se está empezando a construir. Y una cosa es cierta: en la actualidad, podemos esperar lo inesperado cuando se realizan intercambios a nivel del ADNmt.