Alterando el destino de la grasa

Hipócrates observó que "caminar es la mejor medicina del hombre" y por lo tanto destacó los beneficios de la actividad física para la salud. Transcurridos más de dos milenios, existe bastante evidencia respecto a sus positivos efectos para reducir el riesgo de muerte por cualquier causa y mejorar la longevidad. Los científicos también están empezando a comprender la utilidad del ejercicio a nivel molecular y considerar al músculo esquelético como un órgano endocrino, capaz de comunicarse con otros tejidos a través de mioquinas, las cuales se liberan a la circulación durante la actividad física. En un estudio reciente, Pontus Boström y colegas (Nature 2012; 481:463-8), identificaron una nueva mioquina, la irisina, que se descarga a la circulación durante el ejercicio y provoca la transformación de células de grasa blanca en marrón con un fenotipo similar.

Más de una década atrás, un co-activador transcripcional (molécula implicada en la regulación de la expresión génica) fue identificado por Jiandie Lin y colegas (Cell Metab 2005; 1:361-70), que a través de una serie de estudios hallaron que el co-activador gamma del receptor activado por proliferados de peroxisoma α (PGC-1α) desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la glucosa, los lípidos y la homeostasis de la energía. También encontraron que PGC-1α está involucrado en los procesos patológicos asociados con los trastornos de la obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares y la neurodegeneración. Por otra parte, los ratones diseñados para expresar constitutivamente PGC-1α en sus músculos son resistentes a la obesidad relacionada con la edad y la diabetes, tienen una mayor esperanza de vida, hallazgo que sugiere que PGC-1α, además de su efecto en el músculo esquelético, puede regular el metabolismo de otros tejidos, en particular, el del tejido adiposo blanco.

El objetivo del estudio realizado por el grupo de P. Boström y compañeros fue identificar el lenguaje de la diafonía entre la expresión de PGC-1α en el músculo esquelético y el tejido adiposo blanco. Al comparar los genes que se expresan en el músculo de ratones tipo salvaje con los de ratones transgénicos (animales modificados para expresar altos niveles de PGC-1α), se observó mayor actividad de varios genes codificadores de ciertas proteínas, incluyendo la denominada fibronectina tipo III con 5 dominios (FNDC5). Los investigadores observaron que FNDC5 se escinde proteolíticamente (doblaje de su división gerenando "irisina”, por la diosa griega de la mensajería, Iris), y que su expresión en el músculo esquelético aumenta con el ejercicio, tanto en ratones como en humanos. En estos últimos, los niveles plasmáticos de irisina después de 10 semanas de ejercicio regular eran dos veces superior que las concentraciones de referencia.

Luego, los investigadores inyectaron a ratones obesos partículas de adenovirus modificados para expresar FNDC5, estos roedores tenían niveles plasmáticos de irisina que eran tres a cuatro veces más altos que aquellos inoculados con partículas adenovirales con el gen control. El tejido adiposo blanco de los ratones con niveles más altos de irisina también tenían elevadas concentraciones de la proteína desacoplante 1 (UCP1), que es característica del tejido adiposo marrón. La UCP1 atrapa la energía generada a partir de la respiración en la producción de calor. Este cambio se acompañó por el aumento en el gasto total de energía corporal, escasa pérdida de peso y algunas mejoras en la intolerancia a la glucosa (fig. 1).

El ejercicio aumenta la expresión del co-activador gamma del receptor activado por proliferados de peroxisoma α (PGC-1α). PGC-1α, un co-activador transcripcional, es capaz de estimular la expresión de la proteína de membrana fibronectina tipo III con 5 dominios (FNDC5), que se escinde proteolíticamente para formar irisina, un mioquina. La irisina guía la transformación de las células de grasa blanca en células brite - células de grasa blanca con fenotipo similar a las marrón, con un marcado incremento de la proteína desacoplante 1 (UCP1) en el tejido adiposo blanco. Los investigadores también demostraron que altas concentraciones plasmáticas de irisina, logradas mediante la sustitución de genes en ratones obesos, es seguida por una reducción del peso corporal y una mejora en la homeostasis metabólica.

La idea que los seres humanos adultos poseen grasa parda está bien aceptada. Por otra parte, la evidencia reciente muestra que el metabolismo de esta grasa se incrementa cuando las personas adultas están expuestas al frío. Por lo tanto, el hallazgo del equipo de P. Boström y compañeros que el ejercicio (a través de la influencia de irisina) tiene la capacidad de convertir un fenotipo a uno similar al de grasa parda probablemente sea de gran importancia clínica para el metabolismo humano. En apoyo a esta conclusión, es el hecho que las proteínas de irisina de ratón y humanas son idénticas, aunque queda por ver si tienen el mismo efecto sobre el tejido adiposo blanco en ambos.

Los investigadores proporcionaron una explicación mecanicista de la ventaja de los ejercicios: su protección contra la enfermedad metabólica. Sin embargo, el estudio tiene un significado más amplio, ya que proporciona una base conceptual para la comprensión de cómo los músculos se comunican con otros tejidos. El ejercicio estimula la liberación de múltiples mioquinas, generando la protección contra una red de enfermedades, incluyendo las cardiovasculares, diabetes tipo 2, cáncer, demencia y osteoporosis. Será emocionante ver cómo estos resultados protectores se alcanzan a nivel molecular.

Teniendo en cuenta los efectos contra la obesidad y la diabtes de la grasa marrón en ratones, es posible que los pacientes que no puedan hacer ejercicios debido a graves afecciones musculoesqueléticas o cardiovasculares podrían beneficiarse directamente a partir de la irisina. Pero debido a que los ejercicios organizan la interacción de muchas proteínas secretadas y no secretadas, y tiene beneficios directos e indirectos en los órganos como el cerebro y el sistema cardiovascular, una sola "píldora del ejercicio" nunca podrá sustituir el resultado completo de un buen entrenamiento. Y así, con un guiño a Hipócrates, se sugiere mantenerse en movimiento y activar todas las mioquinas.