Genética Clínica
Terapia génica reduce niveles de colesterol
El tratamiento basado en la inhibición de un gen específico disminuye los niveles de colesterol LDL y triglicéridos en humanos, y atenúa las placas de ateroma en modelos animales .
Las variantes de pérdida de función del gen tipo angiopoyetina 3 (ANGPTL3) se han asociado con niveles plasmáticos disminuidos de triglicéridos y colesterol de lipoproteínas de baja y alta densidad (LDL - HDL). Sin embargo, no se sabe si tales variantes o antagonistas terapéuticos de ANGPTL3 se relacionan con un menor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
Frederick Dewey y colegas del Centro de Genética Regeneron en Tarrytown, Nueva York secuenciaron los exones de ANGPTL3 en 58.335 participantes de un estudio genético (DiscovEHR human genetics study). Se realizaron pruebas de asociación de variantes de pérdida de función en ANGPTL3 con los niveles de lípidos y con la enfermedad de la arteria coronaria en 13.102 casos y 40.430 controles. También se evaluaron los efectos de un anticuerpo monoclonal humano, evinacumab, contra Angptl3 en ratones dislipidémicos y en contra de ANGPTL3 en voluntarios humanos sanos con niveles elevados de triglicéridos o de colesterol LDL.
En el estudio DiscovEHR, los participantes heterocigotos para variantes de pérdida de función en ANGPTL3 tuvieron niveles séricos significativamente más bajos de triglicéridos, colesterol HDL y LDL que los individuos que no presentaban estas variantes. Estas formas génicas se encontraron en el 0,33% de los pacientes con enfermedad arterial coronaria y en el 0,45% de los controles. Estos resultados fueron confirmados en estudios de seguimiento. Por otro lado, en ratones con dislipidemia, la inhibición de Angptl3 con el monoclonal evinacumab resultó en una mayor disminución del área de lesión aterosclerótica y del contenido necrótico versus el uso de un anticuerpo de control. Finalmente, en humanos, evinacumab causó una reducción dosis dependiente (ajustada por placebo) en los niveles de triglicéridos en ayunas que fue de hasta un 76% y de hasta un 23% para el colesterol LDL.
En conclusión, el antagonismo genético y terapéutico de ANGPTL3 en humanos y de Angptl3 en ratones se asocia con una disminución en los niveles de las tres principales fracciones de lípidos, además se vincula con una menor probabilidad de sufrir enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
