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18 Septiembre 2017

Colesterol HDL: ¿héroe o villano?

Niveles muy altos o muy bajos del colesterol tradicionalmente catalogado como beneficioso, representarían un importante factor de riesgo lo que nutre el debate acerca de su real ventaja para la salud.

El sistema cardiovascular, constituye tema de muchas investigaciones porque los trastornos que lo afectan son la causa más importante de fallecimiento en todo el mundo. Un factor de riesgo fundamental para las alteraciones cardiovasculares son los elevados niveles sanguíneos de colesterol y lipoproteínas de baja densidad (LDL, del inglés low density lipoprotein). Por el contrario, las lipoproteínas de alta densidad (HDL, high density lipoprotein) parecen desempeñar un rol protector, al contribuir a la remoción del exceso de colesterol tisular y de la sangre. Esto se logra gracias a que las células hepáticas lo utilizan para sintetizar otros compuestos necesarios para el organismo.

El colesterol se encuentra dentro de los esteroides de mayor importancia biológica, al ser un componente estructural que es imprescindible tanto para las membranas celulares como para los tejidos de todo el cuerpo. El organismo requiere determinada cantidad para funcionar adecuadamente, sin embargo, al existir un exceso en la circulación, esta macromolécula puede adherirse a las paredes de las arterias y formar placas que son las causantes de complicaciones cardiovasculares. 

Debido a su naturaleza hidrofóbica e insoluble, el colesterol no puede desplazarse en el torrente sanguíneo por sí solo, sino que debe asociarse a lipoproteínas. Las HDL son aquellas lipoproteínas que transportan el colesterol desde los tejidos hasta el hígado, promoviendo su remoción, por lo que tradicionalmente se han catalogado como beneficiosas. Contrariamente, las lipoproteínas de baja densidad hacen el proceso inverso: conducen el colesterol desde el órgano hepático hasta las demás células del cuerpo y también hacia las arterias, donde se deposita en forma de placas desencadenando los efectos perjudiciales para la salud ya mencionados. 

Numerosos estudios observacionales han establecido que el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) se relaciona de manera inversa tanto con la enfermedad cardiovascular como con la mortalidad en un amplio rango de concentraciones. Sin embargo, este vínculo no parece ser causal, ya que la elevación farmacológica del HDL-C no ha probado ser beneficiosa en ensayos clínicos aleatorizados (doi: 10.1136/bmj.g4379) e incluso, paradójicamente, en un estudio se asoció con el aumento de la mortalidad (doi: 10.1056/NEJMoa0706628). 

Además, ciertas variantes genéticas involucradas en la presencia de mayores concentraciones de HDL-C se han asociado sorpresivamente con un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular (doi: 10.1161/ATVBAHA.107.153858). De hecho, un estudio sumamente interesante y revolucionario publicado en la prestigiosa revista Science, evidenció que individuos con una variante genética específica, poseen una capacidad inferior de metabolizar estos lípidos y exhiben un mayor riesgo de sufrir enfermedades coronarias, lo que claramente cuestiona el paradigma protector de los niveles altos de HDL-C (Science. 2016 Mar 11;351(6278):1166-71). 

Particularmente, en dicho estudio elaborado por Daniel J. Rader y colaboradores de la Universidad de Pennsylvania, se evaluó un componente biológico crucial para el reconocimiento de este tipo de colesterol: el receptor scavenger BI (RS-BI), una proteína integral de membrana presente en muchos tipos celulares y tejidos del cuerpo, y que es codificada por el gen Scarb1. Es mejor reconocido por su rol en promover la absorción de ésteres de colesterol de lipoproteínas de alta densidad en el hígado. Este proceso favorece el movimiento del colesterol desde los tejidos periféricos hacia el órgano, donde el colesterol puede ser secretado a través del conducto biliar o utilizado para la síntesis de hormonas esteroidales. Este movimiento es denominado transporte de colesterol inverso y es un mecanismo protector contra el desarrollo de aterosclerosis, causa principal de la enfermedad cardíaca y accidente cerebrovascular.

En humanos, cantidades plasmáticas elevadas de HDL-C están relacionadas con una menor presencia de enfermedad coronaria, y como muestra el estudio  anteriormente citado, tal beneficio podría explicarse por el funcionamiento adecuado de (RS-BI) y, a su vez, verse afectado por variantes génicas de Scarb1 que produzcan una proteína poco funcional. Los experimentos de esta investigación, realizados en modelos animales, específicamente empleando ratones cuya expresión de Scarb1 había sido inhibida (animales knock-out para este gen), evidenciaron niveles notoriamente elevados de HDL-C y un aumento en los niveles de aterosclerosis.

Pero, ¿cuál es el impacto de SR-BI sobre el metabolismo de HDL y el riesgo de cardiopatía coronaria en humanos? Para averiguarlo, los autores realizaron un análisis que involucró a 328 individuos con niveles plasmáticos de HDL-C extremadamente altos, y sorprendentemente identificaron que en estos pacientes existía una variante génica de pérdida de función, es decir una alteración en la que se genera una proteína cuya actividad bioquímica se extravía. Esta modificación genética consiste en un reemplazo de un solo aminoácido (una leucina por una prolina en la ubicación 376 [P376L]) y se origina a partir de una mutación en su gen codificante, Scarb1. En suma, esta variante genética incide de forma perjudicial en el procesamiento postraduccional de SR-BI y suprime la captación selectiva de colesterol HDL en hepatocitos de personas y roedores, lo que se traduce en un riesgo considerable de enfermedad coronaria.

Pese a lo anterior, la relevancia del HDL-C como un factor de riesgo específico para la enfermedad cardiovascular (ECV) ha sido desafiada por recientes ensayos clínicos y estudios genéticos, que postulan que sus niveles no son un predictor específico debido a que también se vinculan con resultados clínicos generales e independientes del sistema cardiovascular (doi:10.1016/j.jacc.2016.08.038). En este estudio, Dennis T. Ko y académicos de la Universidad de Toronto, Canadá, se revalorizó la asociación entre el nivel de HDL-C, la ECV y la mortalidad no cardiovascular. Para ello realizaron un estudio observacional de cohorte (n = 631.762), diseñado uniendo 17 fuentes de datos diferentes a nivel individual. Los participantes, todos residentes en Ontario (Canadá) se encontraban libres de ECV o comorbilidad severa al inicio del estudio, contaban con recientes mediciones de colesterol en ayunas y tenían un promedio de edad que bordeaba los 60 años.

Al establecer un seguimiento por casi 5 años para evaluar la mortalidad de esta cohorte, se reportaron un total de 17.952 decesos y se observó que los individuos con niveles de HDL-C inferiores eran más propensos a tener menores ingresos, estilos de vida poco saludables, niveles de triglicéridos más elevados, otros factores de riesgo cardíaco, y comorbilidades médicas. Además, la salud de estos pacientes se asociaba de manera independiente con un mayor riesgo de ECV, cáncer y muertes por causas generales en comparación a individuos con rangos normales de HDL-C. Sin embargo, dentro del seguimiento también se observó otro grupo importante de personas que al tener mayores cantidades de HDL (> 70 mg / dl en hombres,> 90 mg / dl en mujeres), también tenían una mayor probabilidad de sufrir eventos fatales por causas no vinculadas a la ECV, lo cual indica que existen relaciones más complejas de lo pensado entre los niveles de HDL-C, factores sociodemográficos, estilos de vida, comorbilidad y mortalidad. 

Extremos peligrosos

Considerando toda la evidencia anterior, un reciente estudio liderado por Børge G. Nordestgaard de la Universidad de Copenhagen, puso a prueba la siguiente hipótesis: individuos con un nivel de HDL-C extremadamente elevado tienen una alta mortalidad por todas las causas (doi:10.1093/eurheartj/ehx163). Para corroborarla, los autores se sustentaron en dos análisis independientes de base poblacional de Dinamarca, que sirvieron además para determinar la concentración de HDL-C asociada con el menor nivel de mortalidad general. En total se reclutaron a más de 116000 hombres y mujeres, quienes fueron sometidos a tomas de muestras sanguíneas al inicio del estudio para establecer sus niveles basales de colesterol. Estos pacientes fueron seguidos por un largo período, que en algunos casos llegó a ser de incluso de 23 años.

Durante el transcurso del seguimiento se registraron más de 10 mil decesos. Al finalizar esta etapa, los autores analizaron los datos y observaron un notable comportamiento: al graficar la relación entre las concentraciones de colesterol HDL en función de las muertes registradas por todas las causas, se observó una curva en forma de U tanto para hombres como para mujeres, con ambos extremos de concentraciones (bajas y altas) asociadas con un importante riesgo de mortalidad. En otras palabras, los participantes con niveles demasiado bajos o muy altos de HDL tenían una mayor probabilidad de fallecer. Otro resultado relevante fue que las personas con niveles extremos de HDL exhibían riesgos similares de mortalidad, lo que descartaría la conjetura relacionada con la protección ofrecida por altas concentraciones de HDL. 

Para ser consecuente con sus objetivos, la investigación también determinó la concentración de HDL-C asociada con el menor nivel de mortalidad: 1,9 mmol/L (73 mg/dL) para los hombres, y 2,4 mmol/L (93 mg/dL) para las mujeres, lo que sin lugar a duda representa un novedoso hallazgo.

Seguramente los investigadores esperaban que niveles bajos de HDL supusieran un componente relevante para explicar los eventos fatales, pero los resultados aportados por las concentraciones elevadas de HDL parecieran ser paradójicos e ir en contra de lo establecido. Sin embargo, el estudio brinda la oportunidad de cuestionarse determinadas preconceptos que parecieran ser dogmáticos en muchos casos. Y en esto radica la peculiaridad de la ciencia y la medicina basada en pruebas: inspeccionar lo que se sabe para respaldarlo o refutarlo en pos del avance del conocimiento. 

Pese a lo anterior, estos hallazgos necesitan confirmación de futuros estudios, principalmente debido a que se basan en una única muestra sanguínea y se restringen a una población europea, lo que implica que los resultados pudiesen ser diferentes si se integraran las variaciones en los niveles de HDL y la participación de un grupo étnico distinto. Además, los participantes que exhibieron los mayores niveles de HDL eran proporcionalmente menos numerosos respecto a quienes tuvieron más LDL, por lo que se puede inferir que la probabilidad de encontrar personas en riesgo por niveles extremadamente elevados de HDL es baja, pese a que para estos pacientes este fenómeno si represente una amenaza real. 

Por este último motivo, los profesionales de la salud deberían considerar estos nuevos hallazgos y estar atentos cuando sus pacientes tengan niveles de HDL extremadamente altos. 

Por Nicolás Sandoval Astudillo

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