Comprender los defectos en la respuesta inmune que conducen a una mayor susceptibilidad a infecciones graves representa un paso fundamental hacia mejores tratamientos y resultados clínicos. El estudio realizado por Cheng y colaboradores del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Maryland - EE. UU., encontró que los autoanticuerpos dirigidos a la interleuquina-23 (IL-23) en pacientes con timoma se asocian fuertemente con infecciones oportunistas por micobacterias, bacterias y hongos.

Las interleuquinas son citoquinas (pequeñas proteínas) que median la comunicación intercelular. Aquellas que son liberadas por las células inmunitarias regulan las respuestas inmunes durante la defensa contra patógenos, la inmunovigilancia frente al cáncer y la reparación de tejidos. Las IL-12 e IL-23 son producidas por células mieloides, que estimulan principalmente la activación de los linfocitos T cooperadores, y a su vez liberan otras citoquinas que activan el sistema inmunológico, como el interferón-γ, IL-17 e IL-22 (figura 1).

Figura 1: interleuquinas 12 y 23 y los efectos de los autoanticuerpos anti-IL-23

Los autoanticuerpos son producidos por células B y plasmáticas que se dirigen a las células, tejidos y proteínas del propio cuerpo, y desempeñan un papel central en las enfermedades autoinmunes. Sin embargo, no siempre existe una conexión clara entre estos y las características inmunopatológicas, particularmente cuando el autoantígeno es una molécula intracelular presente en distintos tipos de células. Comprender este vínculo es un desafío, ya que estas inmunoglobulinas pueden producirse años antes de que los síntomas clínicos de la enfermedad se hagan evidentes y, a veces, también están presentes en personas sanas.

La primera relación causal entre los autoanticuerpos neutralizantes anti-interferón-γ y la infección, se describió hace décadas en pacientes infectados por patógenos intracelulares Burkholderia cocovenenans, Mycobacterium chelonae y Mycobacterium tuberculosis. Se han descrito autoanticuerpos que se dirigen a los interferones tipo I en casos graves de COVID-19, y contra las IL-17 e IL-22 en candidiasis mucocutánea crónica con síndrome poliendocrino autoinmune tipo 1. Estos hallazgos respaldan el papel de los autoanticuerpos neutralizantes anticitoquinas en las inmunodeficiencias.

Los timomas son tumores que se originan a partir de células epiteliales del timo. Generalmente se diagnostican a partir de los 40 años, aunque pueden ocurrir a cualquier edad. Aproximadamente una tercera parte de los pacientes con esta patología son asintomáticos, el segundo tercio tiene síntomas locales y el otro presenta trastornos autoinmunes en el momento del diagnóstico. 

Este tipo de cáncer se caracteriza por una desregulación inmune que se manifiesta como autoinmunidad y una mayor susceptibilidad a infecciones, por tanto, la mayoría de los pacientes tienen complicaciones infecciosas. Las bacterias oportunistas más comunes, causantes de infecciones sinopulmonares recurrentes y bacteriemia, son los Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, especies de pseudomonas y de klebsiella, mientras que, la alta prevalencia de diarrea crónica en aproximadamente la mitad de los pacientes se debe a las especies de salmonella o Campylobacter jejuni. 

Las personas con la patología tienen deficiencias combinadas de células B y T. Estudios han demostrado que algunas presentan autoanticuerpos anti-IL-12, pero su asociación con infecciones oportunistas no estaba clara. La IL-12 comparte una de sus subunidades (p40) con la IL-23, y también se han descrito anticuerpos que se unen a ambas moléculas.

En el estudio dirigido por Cheng encontraron que los autoanticuerpos anti-IL-23, en lugar de los dirigidos a la IL-12, se asociaban con infecciones oportunistas en pacientes con timoma. Estas moléculas inhiben la producción del interferón-γ de células T invariantes asociadas a las mucosas. La fuerza de esta inhibición se asoció con la gravedad de las infecciones oportunistas de la siguiente forma: los pacientes que tuvieron un bloqueo completo de las respuestas del interferón-γ presentaron infecciones diseminadas persistentes, aquellos con respuestas parcialmente defectuosas exhibieron principalmente infecciones localizadas, y los que tuvieron respuestas normales casi no presentaron enfermedades infecciosas. Este tipo de anticuerpos también están presentes en una minoría de pacientes sin timoma que tienen infecciones oportunistas.

Estos hallazgos respaldan que, los autoanticuerpos anti-IL-23 contribuyen a la inmunodeficiencia que aparece en la edad adulta, pero quedan interrogantes. Las investigaciones futuras deberían evaluar la capacidad de estos de modular la función de otras poblaciones de linfocitos, como las células asesinas naturales y las linfoides innatas (ambas estimuladas por la IL-23). A nivel clínico, este estudio debería conducir al diseño de nuevas pruebas diagnósticas y enfoques terapéuticos basados en autoanticuerpos anti-IL-23 en pacientes con infecciones raras y graves de causa desconocida. Los autores trataron exitosamente a un paciente con rituximab, una terapia anti-células B, pero se requiere más estudios sobre nuevos tratamientos.