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09 Agosto 2021

Logros y desafíos emergentes en terapia celular

El conocimiento de los mecanismos moleculares y genéticos de las células crece de forma exponencial, posicionándolo como uno de los campos más prometedores de la medicina regenerativa.

Una revolución es un movimiento social organizado, intenso, repentino y generalmente no exento de conflictos con el objeto de cambiar un sistema político, gubernamental o económico. El término es utilizado como sinónimo de inquietud o alboroto, pero también para referirse a renovación o vanguardia. Es lo que ocurre con la terapia celular, abordaje que permite revertir la degeneración de tejidos, con esperanzadores resultados en cánceres de piel y próstata, artritis y lesiones musculoesqueléticas agudas y crónicas, entre otras enfermedades y condiciones.

Desde su aplicación clínica, el avance en este campo ha sido veloz, logrando desarrollos que, en base a su seguridad, eficacia y positivo impacto en la calidad de vida, la proyectan como la técnica más revolucionaria del siglo XXI.

La utilización de células como tratamiento médico no es nueva. El 15 de junio de 1667, el francés Jean-Baptiste Denys realiza la primera transfusión sanguínea entre seres humanos, procedimiento considerado el origen histórico de la terapia celular. Sin embargo, expertos ven en el doctor Paul Niehans (1882–1971) al padre de este enfoque. El cirujano suizo llevó a la práctica a partir de 1931 un método consistente en la recolección de células específicas de embriones de ovejas, para luego inyectarlas intramuscularmente en pacientes.

En 1937, influenciado por el trabajo del neurocirujano Harvey Williams Cushing, usó por primera vez células del hipotálamo e hipófisis. Más tarde continuó con esta línea, sumando algunas del hígado, páncreas, riñón, corazón, duodeno, timo y bazo, incluso liofilizadas.

En las últimas décadas el conocimiento de los mecanismos moleculares y genéticos de las células ha crecido exponencialmente, gracias a adelantos como la bioingeniería y secuenciación genómica. La cantidad de células que potencialmente se puede utilizar es enorme, pero las madre son las que mantienen protagonismo.

En 2012, el cirujano japonés Shinya Yamanaka ganó el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por su trabajo en reprogramación celular, al esquivar la cuestionada manipulación embrionaria y programar células diferenciadas humanas para recuperar su polivalencia. Estas sustituyen a las células madre embrionarias y eliminan el riesgo de rechazo, ya que las células madre pluripotenciales inducidas pueden tratar enfermedades y lesiones a partir de células madre del propio paciente [1].

Para lograrlo, el académico de la Universidad de Kioto añadió en la célula adulta cuatro genes (OCT4, SOX2, KLF4 y c-MYC) para retroceder su reloj biológico a la etapa embrionaria y manipularla sin el factor ético de por medio.

El estudio fue calificado como uno de los descubrimientos de mayor trascendencia en la historia de la medicina, abriendo el camino a investigaciones que profundizaron en esta línea. Una de ellas liderada por el químico farmacéutico español, Juan Carlos Izpisúa, creador del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, para quien se puede llegar a los mismos resultados alterando sutilmente el equilibrio de los propios genes de la célula adulta para que los restos de pluripotencialidad que aún conserva tengan un rol preponderante. Este enfoque se fundamenta en reportes que describen riesgos en el proceso, que podrían derivar en células cancerígenas debido a problemas con el gen OCT4 [2].

La terapia celular es actualmente uno de los campos más prometedores de la medicina regenerativa, al prescindir de fármacos e intervenciones quirúrgicas invasivas, dos de sus principales ventajas. Las vías o rutas de administración, la forma de obtener y tratar las células, el uso de matrices y las patologías que se pueden curar reflejan su versatilidad, pero también son factores que requieren una alta especialización profesional.

“Llevo 20 años trabajando en terapia celular intentando cambiar el paradigma de los medicamentos vivos, los cuales nos dan posibilidades inmunobiológicas y de modulación infinitas. El punto de inflexión ha sido la terapia CAR-T”, comenta el doctor Antonio Pérez, jefe del Servicio de Hemato Oncología Infantil del Hospital Universitario La Paz, centro de referencia en diagnóstico y abordaje de neoplasias y una de las mejores unidades en terapias celulares avanzadas de España.

El cáncer es la primera causa de mortalidad por enfermedad durante la edad pediátrica en los países desarrollados y la irrupción de tratamientos como la inmunoterapia constituye un nuevo paradigma clínico y regulatorio. Uno de sus tipos es la inmunoterapia celular, en particular los medicamentos de terapia avanzada con receptores antigénicos quiméricos en los linfocitos T (CAR-T), en concreto las células CAR-T19, los que plantean un nuevo escenario en el manejo de tumores hematológicos, como la leucemia aguda linfoblástica y los linfomas de células tipo B [3].

Una nueva generación de inmunoterapia celular con células CAR-T alogénicas, terapias CAR-T basadas en células NK y combinaciones con AcMo y enzimas potenciadoras, hace que los hematólogos sigan con interés su evolución. “Pese a que aún no llegamos a tumores sólidos, estos avances vienen a refrendar que la terapia celular es el tratamiento del siglo XXI y la mejor manera de ayudar a nuestros enfermos. Es solo la punta del iceberg”, agrega el doctor Pérez.

Por otro lado, científicos del Hospital Clínic de Barcelona e Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (Idibaps) publicaron en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences un estudio que demuestra que el uso de células dendríticas tolerogénicas modificadas restaura el sistema inmunitario, siendo efectivo en el manejo de la esclerosis múltiple y neuromielitis óptica [4].

Esta terapia tiene como objetivo modular las defensas del paciente de forma específica y selectiva para frenar la inflamación que causan estas dos enfermedades, sin alterar el resto de las defensas. “El tratamiento induce la producción de glóbulos blancos reguladores, llamados Tr1, que podrían restaurar la tolerancia inmune natural”, explica el doctor Pablo Villoslada, coordinador de la investigación y colaborador del Idibaps.

Algunos de los enfoques consolidados son la utilización de células madre limbocorneales para el tratamiento de la insuficiencia limbocorneal, láminas epidérmicas generadas a partir de células madre provenientes de tejido epitelial para el manejo de quemados y trasplante de condrocitos.

Aumentar la versatilidad y aplicaciones de la terapia celular es un reto que deben asumir centros de investigación y universitarios, en tanto, su masificación e integración a los hospitales, entregando herramientas para que gestionen el uso, fabricación y administración de estos nuevos tratamientos, solo puede lograrse mediante políticas públicas que impulsen una permanente revolución.

Referencias
[1] Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006 Aug 25;126(4):663-76.
[2] Aguirre A, Sancho-Martinez I, Izpisua Belmonte JC. Reprogramming toward heart regeneration: stem cells and beyond. Cell Stem Cell. 2013 Mar 7;12(3):275-84.
[3] Mirones I, Moreno L, Patiño-García A, et al. Immunotherapy with CAR-T cells in paediatric haematology-oncology. An Pediatr (Engl Ed). 2020 Jul;93(1):59.e1-59.e10.
[4] Villoslada P, Zamvil SS. The immune signatures of multiple sclerosis: Lessons from twin studies. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Sep 29;117(39):24013-24015.

Por Óscar Ferrari Gutiérrez

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