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Curiosamente, no tiene una fecha clara de fundación. Historiadores mencionan 1536 y 1544, pero al parecer existe un relativo consenso por 1802, cuando fue declarada ciudad con el nombre de Nuestra Señora de las Mercedes de Puerto Claro. Es Valparaíso, uno de los centros urbanos de mayor importancia de Chile, puerto por excelencia, de una particular belleza que la llevó a ser considerada Patrimonio de la Humanidad por la Organización de las Naciones Unidas para la Educación, la Ciencia y la Cultura, Uneso. Su historia, calles y coloridos cerros han sido fuente de inspiración de numerosos artistas y poetas, muchos de los cuales la han descrito como una ciudad soñada. Uno de sus rincones más llamativo es el Paseo de los Sueños, singular plaza cubierta de mosaicos donde llegan turistas de todo el mundo.

Puede resultar paradójico, pero cuando hablamos de sueño necesariamente nos referimos al ritmo circadiano, un reloj biológico interno que permite no solo a los seres humanos, sino que también a la mayoría de los seres vivos del planeta, adaptarse a los patrones de sueño, los comportamientos alimentarios, la presión sanguínea, los niveles de hormonas y la temperatura corporal en las distintas fases del día. Pues bien, uno de los investigadores más importantes de la historia en este ámbito de la ciencia visitará precisamente Valparaíso, entre el 14 y 18 de noviembre, en el marco del  XIV Simposio Latinoamericano de Cronobiología, un encuentro que por primera vez se realiza en Chile, bajo la organización del Centro Interdisciplinario de Neurociencia de la Universidad de Valparaíso.

Se trata de Michael Rosbash, ganador del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2017, galardón que recibirá el 10 de diciembre en Estocolmo, Suecia. El científico estadounidense se adjudicó la distinción, entregada por el Instituto Karolinska,  junto a sus compatriotas Jeffrey C. Hall y Michael W. Young. Los tres lograron descifrar los mecanismos moleculares que regulan el ritmo circadiano y ahora cuentan con 940 mil euros (1,1 millón de dólares) para financiar sus próximos estudios.

“Sus descubrimientos explican cómo plantas, animales y humanos adaptan su ritmo biológico para que esté sincronizado con la rotación terrestre”, se leía en el comunicado que dio a conocer la noticia al mundo.

El hallazgo, resultado de una larga investigación que se origina hace 33 años, dilucidó la importancia y la adaptación de los seres vivos a su entorno para desarrollar y mantener patrones de descanso y determinados comportamientos.

¿Cómo lo hicieron? En 1971 se había demostrado que un gen, al que se denominó per (de “periodo”), controlaba los ritmos circadianos en las moscas de la fruta, pero se desconocía cómo funcionaba. Seymour Benzer y Ronald Konopka, del Instituto de Tecnología de California (Estados Unidos) descubrieron que la mutación de este gen hasta entonces desconocido alteraba el ritmo circadiano de la Drosophila megalonaster.

Pues bien, en 1984, los tres científicos lograron aislar el gen en cuestión. Después, Hall y Rosbash, docentes de la Universidad Brandeis (Boston) observaron que PER, la proteína codificada por el gen per, se acumulaba durante la noche y se degradaba durante el día. De este modo, los niveles de proteína PER oscilan en un ciclo de 24 horas, en sincronía con el ritmo circadiano.

“Hasta entonces, el reloj del cuerpo era visto como una especie de caja negra. No sabíamos nada acerca de su funcionamiento, pero lo que hicieron ellos fue obtener los genes que forman el reloj del cuerpo, y una vez que se tienen los genes, se puede hacer lo que sea”, comentó Michael Hastings, científico del Consejo Médico de Investigación Británico. 

La Fundación Nobel explicó que el siguiente paso consistía en comprender cómo se podían generar y mantener esos ritmos circadianos. Hall y Rosbash plantearon la hipótesis de que la proteína PER bloqueaba la actividad del mismo gen per. Propusieron que, mediante un mecanismo de autorregulación negativa, la proteína PER evitaría su propia síntesis y, por tanto, regularía su propio nivel en un ritmo cíclico continuo.

El modelo era alentador, sin embargo, faltaban algunas pieza del puzle. Para impedir la actividad del gen per, la proteína PER, que se produce en el citoplasma, tenía que llegar al núcleo celular, donde se localiza el material genético. Hall y Rosbash habían demostrado que la proteína PER se acumulaba en el núcleo durante la noche, pero ¿cómo llegaba hasta allí? Es ahí donde Young da un paso clave al descubrir, en 1994, un segundo gen de reloj, intemporal, que codificaba la proteína TIM, la cual era necesaria para que hubiera un ritmo circadiano normal. En su trabajo, el académico de la Universidad Rockefeller (Nueva York) demostró que, cuando TIM se unía a PER, las dos proteínas podían entrar en el núcleo celular y allí bloqueaban la actividad del gen per, con lo que se cerraba el ciclo de autorregulación negativa.

Pero ¿qué controlaba la frecuencia de las oscilaciones? Young identificó otro gen que codificaba la proteína DBT (proteína enzimática doubletime), la cual retrasaba la acumulación de la proteína PER. Ello proporcionaba información sobre cómo se ajustaba una oscilación para que coincidiera con un ciclo de 24 horas.

“Ellos identificaron componentes proteicos adicionales y expusieron el mecanismo que dirige el reloj interno de las células. El reloj biológico funciona siguiendo los mismos principios en células de otros organismos multicelulares, incluido el humano. También hay indicios de que un desajuste crónico entre el estilo de vida y el ritmo biológico interior podría aumentar el riesgo de padecer varias enfermedades”, puntualizó el Comité Nobel.

Los descubrimientos paradigmáticos de los tres galardonados establecieron principios mecánicos claves sobre el reloj biológico, y durante los años siguientes se aclararon otros componentes moleculares del mecanismo. Desde sus hallazgos fundamentales, la cronobiología se ha convertido en un campo de investigación vasto y dinámico, con implicaciones para nuestra salud y bienestar.

El sábado 18 de noviembre, en el Parque Cultural de Valparaíso, Michael Rosbash ofrecerá una charla pública donde compartirá una visión personal de su contribución a la comprensión de los relojes biológicos. Sin duda, uno de los momentos de mayor relevancia del Simposio latinoamericano de cronobiología.

Al enterarse que era uno de los premiados, Rosbash destacó que “antes de que la atmósfera tuviera su composición actual, la Tierra giraba sobre su eje, y el ciclo de luz y oscuridad tuvo un impacto en los inicios de la vida”. A partir de ahí, la evolución biológica determinó que las especies aprendieran a aprovechar el máximo de recursos durante el día.

Engranajes moleculares

Los seres vivos portan en sus células un reloj interno, sincronizado con las vueltas de 24 horas que da el planeta Tierra. Muchos fenómenos biológicos, como el sueño, ocurren rítmicamente alrededor de la misma hora del día, gracias a este reloj interior. De eso ya no quedan dudas. Pero increíblemente la existencia de esta marcador fue sugerida hace 288 años. En 1729, Jean-Jacques d'Ortous de Mairan observó el caso de las mimosas, unas plantas cuyas hojas se abren durante el día hacia la luz del sol y se cierran al atardecer. El matemático, astrónomo y geofísico francés descubrió que este ciclo se repetía incluso en una habitación oscura, lo que sugería la existencia de un mecanismo interno.

Es, evidentemente, una historia antigua, pero un campo fértil de desarrollo científico. Y es que tras dilucidar los mecanismos moleculares que regulan el ritmo circadiano, el interés por revelar la importancia de respetar este ciclo se ha multiplicado exponencialmente. “Estos relojes biológicos gobiernan los ciclos de vigilia y de sueño, en los seres humanos se ha coordinado naturalmente con el planeta, que tiene 24 horas. Desde 1729 se sabe la existencia de este reloj, pero no se conocían hasta ahora los engranajes que hacen que funcione de manera coordinada con otros relojes que existen en cada órgano de nuestro cuerpo. Es más, estos relojes existen en todos los insectos plantas y animales, y son el resultado de la evolución del planeta, que tiene cambios diarios de luz y temperatura”, contextualizó la doctora María de los Ángeles García, académica del Departamento de Biología Celular e investigadora del Laboratorio de Biología Celular de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad de Concepción (Chile).

“Hay personas que no respetan el ciclo circadiano por trabajar en turnos, como las enfermeras, guardias y otros, lo que provoca una mayor incidencia en hipertensión, obesidad, diabetes, enfermedades cardiovasculares y cáncer”, agregó la docente, quien lleva años investigando el hipotálamo y el control cerebral de la ingesta alimenticia, lo que se relaciona directamente con la cronobiología.

Por lo mismo, la doctora García recalcó la importancia de respetar las horas de sueño, ya que el cuerpo necesita descansar al menos ocho horas diarias como promedio. “Además es clave no comer antes de dormir en la noche. Todo el sistema metabólico está inhibido en la noche, por lo que la mayoría de lo que comes será almacenado, lo que predispone a la obesidad. Mientras que si comes en el día todas las enzimas metabólicas se están produciendo de manera normal, por lo que se sacará provecho de los alimentos y no será almacenado como grasa”, destacó.

En tanto, la doctora Carmen Gloria Betancur, ex presidenta de la Sociedad Chilena de Medicina de Sueño (Sochimes), aprovechó la oportunidad para reabrir la discusión en torno a lo que, a su juicio, son los enormes perjuicios que acarrea a la población el cambio de huso horario que rige en el país. Una medida que alteraría el ritmo circadiano. “Este descubrimiento deja en claro que la comunidad científica está interesada y valora la importancia de entender el funcionamiento de los husos horarios a nivel mundial. En Chile, el huso horario está muy desfasado desde hace muchos años, y es algo de lo que nadie se ha querido hacer cargo”, sostuvo. Para ella, es clave que en el país se implemente definitivamente el huso -4, que es lo más cercano a lo geográfico, es decir, lo que se denomina “horario de invierno”. En ese sentido, la experta en trastornos del sueño llamó a considerar que durante la época de verano el huso se “mueve” a -3 desde 2015, por lo tanto, “estamos desfasados dos horas. Antes vivíamos siete meses con horario de invierno, desde marzo a octubre, y solo tres con horario de verano. Funcionamos 40 años con un horario estándar que era mucho más provechoso. Hoy hemos tenido que acostumbrarnos a funcionar con un huso poco conveniente”.

¿Pero cuáles son las consecuencias de todo esto? Antes de terminar su periodo en la presidencia de Sochimes, la doctora Betancur envió una carta a las autoridades solicitando establecer el huso -4 de forma permanente y explicando por qué resultaba poco ético someter a la población al huso -3. “Los beneficios de estar en el huso horario adecuado son principalmente los derivados de reducir el jet lag social, vale decir, mejorar la capacidad de concentración y reacción en las mañanas de los primeros días de trabajo principalmente. Esto se traduce en incrementar la capacidad cognitiva y reducir el riesgo de accidentes y ausentismo o retraso laboral o escolar, así como sincronizar nuestro funcionamiento social con nuestras secreciones hormonales y las señales del medioambiente”.

Según la profesora asistente del Departamento de Psiquiatría y Salud Mental de la Universidad de Concepción, se está corriendo el riesgo de perpetuar e incluso acentuar el jet lag social. “Cada primer día de trabajo de la semana (regularmente los lunes) será más difícil ajustarse a un horario que no es el que naturalmente adopta nuestro organismo cuando lo dejamos funcionar de acuerdo a las señales ambientales. Nuestro cuerpo naturalmente tiende a despertar cuando se acerca el amanecer y a dormirse cuando ha pasado ya un rato de oscuridad, y si lo desacoplamos de estas señales con un huso horario inadecuado, será mucho mayor la diferencia en el despertar del fin de semana en comparación a los días laborales. Esto representa un estrés extra para el organismo y tiene varias otras consecuencias asociadas, como por ejemplo mayor somnolencia matutina los primeros días de la semana, mayor desconcentración en el trabajo o en la escuela en las primeras horas de la mañana, mayor riesgo de accidentabilidad y/o de la necesidad de consumir alguna sustancia para estar más despiertos, como café, nicotina u otros activantes. Si este desfase persiste por muchos años, genera mayor riesgo de obesidad y síndrome metabólico”. El cáncer, depresión, trastorno bipolar y enfermedades neurodegenerativas también han sido sumados a esta lista por otros especialistas.

Además de la regulación del sueño, existen otros procesos fisiológicos que también dependen del ritmo circadiano como los patrones de alimentación, la liberación de algunas hormonas como la cortisona, la temperatura corporal o la presión sanguínea. Si bien este mecanismo actúa sobre todo el organismo, estudios recientes indican que la mayor parte de las oscilaciones son órgano específicas, lo que sugiere que la regulación de los procesos biológicos llevada a cabo por el “reloj interno” es diferente en cada órgano.

“Es interesante el aporte molecular del sistema circadiano. Es bueno que la gente sepa que funciona por un grupo de genes reloj y que si se altera aparecen enfermedades. Puedo mencionar alteraciones en ciclos menstruales y aumento en el síndrome premenstrual. En los hombres, un tema poco estudiado, alteración en los espermatozoides”, complementó Natalia Méndez Cáceres, doctora en Ciencias Médicas de la Universidad Austral de Chile.

La desnaturalización del tiempo

La globalización, mayor competitividad, exigencias, responsabilidades, entre otros varios aspectos que influyen en nuestro entorno, ha modificado drásticamente el estilo de vida de la población durante las últimas décadas. Hoy estamos frente a lo que se denomina “sociedad 24/7”. Las 24 horas del día, los siete días de la semana. Son muchas las personas que actualmente están  sometidas a extensas jornadas laborales, incluso en horarios no adecuados desde el punto de vista biológico y fisiológico. Una prueba de ello son las personas que realizan turnos nocturnos, que se exponen a luz artificial durante la noche e, incluso, ingieren alimentos a horarios totalmente inadecuados. Esta población constituye un claro ejemplo de “Cronodisrupción” o desnaturalización de los diferentes ritmos biológicos, involucrando alteraciones desde el punto de vista fisiológico, endocrino e incluso conductual.

Hay evidencias de que la cronodisrupción aumenta el riesgo de sufrir síndrome metabólico, insomnio, trastornos de la memoria y afectaría la percepción visual. Por el contrario, el correcto funcionamiento de los genes involucrados resulta clave para el buen estado cerebral y metabólico, reduce el riesgo de obesidad y diabetes, además de mantener la presión arterial estable durante la noche.

“Un grupo que no está exento de esta alteración son las mujeres en edad reproductiva, que incluso trabajan con este sistema durante los primeros meses de gestación. Esto último puede tener efectos negativos en la salud de sus hijos a largo plazo, concepto conocido como programación fetal. Es un enfoque en el cual hemos puesto toda nuestra energía con el fin de determinar si efectivamente esto es así”, explicó la doctora Méndez, investigadora del Centro de Envejecimiento y Regeneración de la Universidad Católica de Chile.

La cronobióloga agregó que “estudios recientes muestran que el riñón posee un reloj circadiano, o sea, un reloj biológico que permite el buen funcionamiento de este órgano durante las 24 horas del día, permitiendo la separación de funciones antagónicas en un contexto temporal, es decir le da un orden a las diferentes funciones fisiológicas. De hecho varios canales y transportadores que controlan el manejo de sodio y potasio a nivel renal presentan una expresión circadiana, demostrando que el sistema circadiano tiene un rol crítico en la regulación de los electrolitos a nivel renal, y sugiriendo que la alteración de estos ritmos puede tener consecuencias importantes en la función renal y por ende también en el control de la presión arterial”.

En este contexto, el doctor Leonardo Serra Maggi, neurólogo del Centro del Sueño de Clínica Alemana de Santiago (Chile), aportó un dato relevante: “en el organismo existe una zona que se llama núcleo supraquiasmático, que no es el único reloj biológico, sino que cada órgano y cada célula tiene su propio reloj biológico, pero es este núcleo supraquiasmático el que actúa como director de orquesta y coordina todos los relojes biológicos de los órganos y las células del cuerpo, y eso permite que todos funcionen en sincronía”.

Para graficarlo, el experto puntualizó que “eso es lo que pasa con la gente que viaja a un país con un horario diferente, que no solo anda con sueño, sino que, por ejemplo, cuando uno tiene que comer no tiene hambre, y resulta que cuando come, le cae mal o pesada la comida, porque el estómago no está preparado en ese minuto para digerir las cosas porque su reloj biológico no está preparado en ese horario para funcionar”.

Para Juan Antonio Madrid Pérez, director del Laboratorio de Cronobiología de la Universidad de Murcia (España), “en medicina, este conocimiento de los mecanismos de los relojes biológicos está ayudando a entender por qué un fármaco es más efectivo a una hora que a otra. Por ejemplo, sabemos que la mayoría de los medicamentos para la hipertensión funcionan mejor a la hora de dormir que por la mañana”. Esta información resultaría clave para proporcionar mayor eficacia para ciertas terapias.

A partir de los hallazgos de los tres premiados, “se ha abierto un enorme campo de estudio”, añadió Salvador Aznar Benitah, académico del Instituto Catalán de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA) y del Instituto de Investigación Biomédicas de Barcelona. “En nuestro laboratorio, analizamos los ritmos circadianos de las células madre. Intentamos entender por qué una herida se cura o las razones por las que la piel se regenera. Si las células madre de la piel saben en qué franja horaria no deben dividirse para protegerse en la medida de lo posible de los efectos dañinos de los rayos ultravioleta, es gracias a su reloj biológico. En dos artículos publicados en la revista Cell, también estudiamos lo que le pasa a las células madre de la piel, el hígado y los músculos durante el envejecimiento. Hemos visto que si pierden el reloj circadiano, presentan más daño”.

Es más, de acuerdo a un estudio publicado en The Lancet, los riesgos posteriores a una operación a corazón abierto son casi el doble cuando la intervención se realiza en la mañana que cuando el procedimiento se programa para la tarde.

“El momento del día, es decir el reloj biológico y el ritmo circadiano, influencia la reacción del paciente a este tipo de operación. La diferencia está vinculada a la tolerancia a la isquemia, a la privación de oxígeno que sufren las células cardiacas debido a que el funcionamiento del corazón tiene que detenerse para la operación. Tras experimentar creemos que la respuesta está en que la proteína Reverb alpha, vinculada a los ritmos biológicos, tiene mayor presencia en el organismo en las mañanas. La tendencia se repite cuando vemos los resultados a mediano y largo plazo”, sostuvo Bart Staels, investigador del Centro Hospitalario Regional Universitario de Lille (Francia) y coautor del trabajo denominado “La diferencia no es despreciable”.

El Premio Nobel en Fisiología o Medicina 2017 se constituye en un sólido argumento para tomar conciencia sobre la importancia de respetar nuestro poco valorado reloj biológico. Conocer los mecanismos de los ritmos circadianos no solo nos acercará a entender mejor nuestra propia fisiología, sino que permitirá elevar nuestra calidad de vida, justo cuando más lo necesitamos.

Por Óscar Ferrari Gutiérrez