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13 Abril 2020

La primera enfermedad X

Hace un par de años, y en un listado de agentes infecciosos, la OMS incluyó el término “disease X” para referirse a una bacteria o virus capaz de emerger inesperadamente y causar una pandemia global.

Un equipo de microbiólogos de la Universidad de Hong Kong que estudió el brote del Síndrome respiratorio agudo severo (SARS) de 2003, advirtió cuatro años después sobre un coronavirus devastador en áreas alrededor de Wuhan, China. Para ellos, la presencia de una gran reserva de virus similares al SARS-CoV en murciélagos de herradura, junto con el hábito de comer mamíferos exóticos en el sur de ese país, era una bomba de tiempo. La publicación subsiguiente apareció en octubre de 2007 en la revista Clinical Microbiology Reviews (Clin Microbiol Rev. 2007 Oct; 20(4): 660–694). 

En 2018, y de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), una hipotética enfermedad X representaría la consciencia de que un patógeno, en ese momento desconocido, podría causar una epidemia internacional grave. Probablemente resultaría de un virus de origen animal y surgiría en algún lugar donde el tipo de desarrollo económico conduce a un estrecho contacto entre personas y la vida silvestre. La enfermedad X se confundiría con otras condiciones al comienzo del brote y se propagaría rápida y silenciosamente; a través de los viajes y el comercio, llegaría a múltiples países y frustraría la contención. Además, tendría una tasa de mortalidad más alta que la gripe estacional, propagándose con la misma facilidad, y sacudiría los mercados financieros incluso antes de alcanzar el estado de pandemia.

Frente a la actual emergencia sanitaria, el diagnóstico es claro: COVID-19 es la temida enfermedad X. Bajo esta premisa, y más allá de ella, es una afección nueva y aún estamos aprendiendo acerca de cómo se propaga y cuál es su gravedad.

Pandemia

En diciembre de 2019, durante un brote de enfermedades respiratorias en Wuhan, China, se identificó al patógeno como un nuevo coronavirus denominado inicialmente como 2019-nCoV, que tiene el 79,5% y el 96% de la secuencia genómica de los coronavirus SARS-CoV y SARSr-CoV-RaTG13, respectivamente, sugiriendo su posible origen en murciélagos. Con una alta tasa de transmisión de persona a persona (R0), el agente se ha extendido rápidamente por todo el mundo, provocando más de 1,8 millones de casos y sobre 113 mil muertes, escenario que exige un desarrollo urgente de terapéutica y profiláctica.

El ahora denominado coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2) es el tercer coronavirus que cruza especies para infectar poblaciones humanas (probablemente transmitidas desde murciélagos u otro reservorio animal) en los últimos 20 años. Los dos anteriores fueron el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV) en 2003 y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) en 2012. Dado que SARS-CoV-2 podía causar una condición grave como el SARS y el MERS y se transmitía de persona a persona de forma muy rápida, China lanzó una respuesta de emergencia en una etapa temprana del brote. Luego, el 11 de marzo de 2020 y debido a los alarmantes niveles de propagación y gravedad, la OMS declaró pandemia global. Por otra parte, el aislamiento del SARS-CoV-2 ha promovido la comprensión del origen viral y su infectividad, sin embargo, aún queda mucho por aclarar e investigar.

Patogenicidad

De los primeros 41 casos de infecciones confirmados por laboratorio con SARS-CoV-2 en Wuhan, todos tenían neumonía viral y casi un tercio desarrolló síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), requiriendo cuidados intensivos, y 6 pacientes (14,6%) murieron. 

Hasta el 27 de enero de 2020, se habían confirmado alrededor de tres mil infectados en China, y también se notificaron casos en Japón, Corea del Sur, Tailandia, Singapur, Estados Unidos y Australia, todos exportados desde el gigante asiático. El número total de fallecimientos por la enfermedad relacionada con la neumonía representaba menos del 3%. Además, la mayoría de los muertos tenían afecciones de salud subyacentes, como hipertensión, diabetes o patologías cardiovasculares que comprometían su sistema inmunitario. Aunque la tasa de mortalidad continuará cambiando hasta que todas las personas infectadas se recuperen, parece que SARS-CoV-2 es menos virulento que el SARS-CoV (10%) y mucho menos que el MERS-CoV (40%).

Los coronavirus son un grupo de virus que causan un porcentaje significativo de todos los resfriados comunes en adultos y niños. Cuatro coronavirus humanos, incluidos 229E, OC43, NL63 y HKU1, son frecuentes y suelen generar síntomas de resfriado común en personas inmunocompetentes. El SARS-CoV que provoca el SARS, tiene una patogénesis única porque causa infecciones del tracto respiratorio superior e inferior. SARS-CoV-2 se clasifica como un nuevo betacoronavirus perteneciente al subgénero sarbecovirus de la familia Coronaviridae, su secuencia genómica es idéntica en un 89% y 82%, respectivamente, a la del SARS-like-CoVZXC21 de murciélago y al SARS-CoV humano. 

Para infectar a los humanos, SARS-CoV-2 usa el mismo receptor de entrada celular (ECA2) que el SARS-CoV, por lo que se podría esperar similitud clínica entre los dos virus, particularmente en casos severos. En particular, ya hay indicios, de que las características clínicas de SARS-CoV-2 parecen ser más variables.

Transmisibilidad

El brote de SARS-CoV-2 se inició en un mercado mayorista de mariscos durante el invierno, un entorno similar al SARS. Dos tercios de los primeros 41 casos confirmados tenían un vínculo con este centro comercial de Wuhan, donde también se venden animales vivos. Los primeros informes indicaban que la transmisión del virus entre humanos era inexistente o limitada, sin embargo, ahora está claro que existe una eficiente transmisión de este tipo, lo que explica su propagación a gran escala. Al igual que SARS-CoV, puede transmitirse directamente mediante gotas respiratorias, y la evidencia emergente sugiere que también puede hacerlo a través del contacto y fómites. Además, el período de incubación para las personas infectadas con SARS-CoV-2 se estima en un rango de 1 a 14 días (muy probablemente 3 a 10), más extenso que el del SARS-CoV. Aunque aún se desconoce si las personas sin síntomas tienen títulos virales lo suficientemente altos como para propagar la enfermedad, se está prestando mucha atención para minimizar los riesgos relacionados.

Una cantidad umbral muy importante asociada con la transmisibilidad viral es el número de reproducción básico, que generalmente se denota por R0. Su definición epidemiológica es la cifra promedio de individuos que contraerá una enfermedad a partir una persona contagiada y se aplica específicamente a una población no vacunada que previamente estaba libre de infección. Existen tres posibilidades para la propagación o disminución potencial de una patología, dependiendo de su valor: si R0 es menor que 1, cada infección existente causa menos de una nueva infección. En este caso, la enfermedad disminuirá y eventualmente desaparecerá. Ahora bien, si R0 es igual a 1, la enfermedad se mantendrá activa, pero no habría una epidemia. En tanto, si es mayor que 1, los casos pueden crecer exponencialmente y causar una epidemia o incluso una pandemia. 

Según el conocimiento actual, el valor R0 calculado para SARS-CoV-2 es significativamente mayor que 1. En la declaración de la OMS sobre el actual brote, el 23 de enero de 2020, se presentó una estimación preliminar de R0 de 1,4–2,5. Shi Zhao y colaboradores (Int J Infect Dis. 2020 Mar; 92:214-217) calcularon que la media de R0 para SARS-CoV-2 en la fase inicial del brote oscilaba entre 3,3 y 5,5 (probablemente inferior a 5, pero superior a 3 con una tasa creciente), que parecía ligeramente más alta que la de SARS-CoV (R0: 2–5). En contraste, estudios previos han sugerido que R0 para MERS-CoV es menor que 1, lo que significa que es poco probable que cause una pandemia. Los eventos de superdifusión han sido implicados en la transmisión SARS-CoV-2, como en el SARS-CoV y MERS-CoV, aunque su importancia relativa aún no está clara y los supercontagiadores son difíciles de rastrear. 

La estimación de R0 durante la etapa previa a la pandemia puede verse afectada por la incertidumbre y la variabilidad de los datos. Por ejemplo, el R0 estimado fue de 0,80 (IC del 95%: 0,54–1,13) para el SARS-CoV preepidémico en el Sudeste Asiático (2002–2003). Además, R0 puede cambiar estacionalmente según el clima o las reuniones anuales, como el Festival de Primavera de China en febrero de 2020, que acercaron a las personas entre sí. Debido a eso, el país estuvo bajo una enorme presión para tomar decisiones difíciles con una comprensión incompleta y rápidamente cambiante de la transmisibilidad viral. Teniendo en cuenta la complejidad de R0, se requiere una investigación continua, incluidas estimaciones actualizadas y mejoras metodológicas. Afortunadamente, y como se ha comprobado, una tendencia principal es que el valor R0 estimado para SARS-CoV-2 se reduce a medida que se acumula la información del caso. Y con las medidas de control implementadas, se ha demostrado que el número efectivo de reproducción (Re) se redujo a 2,08 (1,99–2,18) a partir del 22 de enero de 2020.

Relación inversa

La gravedad de la patología suele ser un factor indirecto importante en la capacidad de propagación de un virus. Debido a que los coronavirus poseen ARN polimerasas dependientes de ARN (RdRP, por sus siglas en inglés) propensas a errores, frecuentemente ocurren mutaciones y eventos de recombinación, lo que resulta en una diversidad de cuasiespecies que está estrechamente asociada con la evolución adaptativa y la capacidad de causar enfermedades. Los análisis han demostrado que el SARS-CoV mutó durante la epidemia 2002–2004 para unirse mejor a su receptor en células humanas y posteriormente replicarse, aumentando su virulencia. Por lo tanto, es importante observar si 2019-nCoV se comporta como SARS-CoV para adaptarse al huésped humano y si esto aumenta el valor de R0 y modifica su transmisibilidad. Por el contrario, MERS-CoV no ha mutado sustancialmente desde que se descubrió, lo que puede deberse a que el receptor celular funcional (CD26) utilizado es único, por lo que el virus tiene un potencial muy limitado para mutar sin perder la condición. En particular, ECA2, la proteína receptora de ambos, SARS-CoV y SARS-CoV-2, está presente de manera abundante en humanos en los epitelios del pulmón, corazón e intestino delgado, y los coronavirus pueden afectar el tracto respiratorio superior y el tracto gastrointestinal de los mamíferos. En este sentido, identificar la posible ruta de infección también tendrá implicaciones para la patogénesis y el tratamiento de la enfermedad causada por SARS-CoV-2.

Los virus en el aire tienden a tener un valor R0 más alto que los que se transmiten por contacto. Además, se presume que una mayor virulencia a menudo se asocia con una menor transmisibilidad, que también puede aplicarse a un determinado virus de diferentes subtipos y cepas. Un buen ejemplo es la influenza. Mientras que la unión del virus H1N1 pandémico a los receptores en el tracto respiratorio superior causó una enfermedad relativamente leve y se volvió endémica en la población, la unión del virus H7N9 a los receptores en el tracto respiratorio inferior tiene una tasa de mortalidad de aproximadamente el 40%, con pocos y pequeños grupos de transmisión entre humanos. Otro ejemplo de la relación inversa entre patogenicidad y transmisibilidad, lo representan el virus del sarampión y el rinovirus, los que tienen una elevada transmisibilidad, pero una baja tasa de mortalidad. Sin embargo, esto no siempre es así: CoV-NL63 usa el mismo receptor (ECA2) que SARS-CoV-2, pero el desarrollo de la enfermedad es muy diferente. En el caso de SARS-CoV-2, se están sugiriendo algunas pistas de que, a veces, un individuo con un cuadro altamente severo solo padecería algunas infecciones. Por el contrario, aquellos con manifestación moderada o infección latente, ocasionalmente podrían tener muchas infecciones, aunque el mecanismo molecular aún no se entiende. Una posible consecuencia de esto es que las mutaciones virales que representan una baja amenaza para la salud a nivel individual pueden presentar un alto riesgo a nivel poblacional. 

Transcurridos meses de crisis sanitaria, se requieren más estudios para llenar el vacío de conocimiento en mutaciones virales, patogenicidad y transmisibilidad. La información relacionada puede ayudar a revelar cómo el COVID-19 está evolucionando y adaptándose a nuevas condiciones y si el brote tiene el potencial de persistir, pero a medida que la ciencia busca estas respuestas, se corre el riesgo de perder el panorama general: las pandemias están en aumento, pueden surgir más enfermedades de estas características y se necesita contener el proceso que las impulsa.

Equipo SAVALnet

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