¿Puede un metabolito bacteriano intestinal, alterar silenciosamente la salud vascular? Esta hipótesis fue la guía para una serie de investigaciones que apuntan al propionato de imidazol (ImP) como un nuevo actor en la fisiopatología de la aterosclerosis.

Un estudio publicado en Nature describe cómo este compuesto derivado de la histidina no solo se asocia con la extensión de la enfermedad en ratones y humanos, sino que además es capaz de producirla en ausencia de alteraciones lipídicas, revelando un mecanismo patogénico independiente de los factores de riesgo tradicionales [1].

Un eje microbiano-inmunológico en la aterosclerosis

Este metabolito surge de la histidina, producido por ciertos géneros bacterianos intestinales como Escherichia, Shigella y Eubacterium [1]. En modelos animales, la administración de ImP en ratones modificados genéticamente aumentó el tamaño de las placas ateroscleróticas, promoviendo un ambiente vascular proinflamatorio [1].

De forma complementaria, otro estudio demostró que el ImP compromete la función endotelial al inhibir la vía PI3K/AKT y activar el factor de transcripción FOXO1, reduciendo la capacidad de reparación vascular y favoreciendo el desarrollo de placas [2].

En palabras de los investigadores, la identificación de la fuerte asociación de ImP con aterosclerosis activa, junto con la contribución del eje ImP–I1R a la progresión de la enfermedad, abre nuevas avenidas para mejorar el diagnóstico temprano y la terapia personalizada [1].

Evidencia en humanos: más allá de los factores clásicos

En dos cohortes independientes -PESA y otra con intolerancia a la glucosa-, se observó que niveles plasmáticos elevados de este metabolito, se asocian con aterosclerosis subclínica evaluada por ecografía vascular y score de calcio coronario, incluso tras ajustar por edad, sexo, IMC, lípidos y presión arterial [1].

Cabe mencionar que esta relación no depende del consumo dietario de histidina, sino de cambios en la ecología microbiana, caracterizados por menor riqueza génica y mayor prevalencia de enterotipos inflamatorios como Bacteroides 2 [3].

"ImP demostró un valor aditivo en la discriminación de aterosclerosis activa por sobre biomarcadores clásicos como el colesterol LDL o la proteína C reactiva ultrasensible", enfatizan los autores [1].

La relación entre microbiota y enfermedad cardiovascular no es nueva. Metabolitos como la trimetilamina N-óxido (TMAO), derivada de la colina y L-carnitina, han sido asociados a mayor riesgo cardiaco y mortalidad [4,5]. Sin embargo, el ImP aporta un matiz diferente: su biosíntesis involucra rutas microbianas de degradación de histidina y su acción sobre el endotelio y la inmunidad sugiere un papel independiente y complementario al de TMAO [4,5].

Un nuevo blanco en la prevención

El hallazgo de este metabolito abre un abanico de oportunidades terapéuticas. La modulación del microbioma mediante prebióticos, probióticos o inhibidores enzimáticos podría reducir su producción. En paralelo, el desarrollo de fármacos que bloqueen la señalización proinflamatoria mediada por el eje ImP–I1R emerge como otra estrategia prometedora. 

Finalmente, y aunque se requieren más ensayos clínicos, la cuantificación plasmática de este compuesto podría incorporarse como biomarcador para la estratificación temprana del riesgo aterosclerótico.

Referencias
[1] Mastrangelo, A., Robles-Vera, I., Mañanes, D., et al. (2025). Imidazole propionate is a driver and therapeutic target in atherosclerosis. Nature, 1–12.
[2] Nageswaran, V., Carreras, A., Reinshagen, L., et al. (2025). Gut Microbial Metabolite Imidazole Propionate Impairs Endothelial Cell Function and Promotes the Development of Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 45(5), 823–839.
[3] Molinaro, A., et al. (2020). Imidazole propionate is increased in diabetes and associated with dietary patterns and altered microbial ecology. Nat Commun, 11:5881.
[4] Wang, Z., Klipfell, E., Bennett, B. J., et al. (2011). Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature, 472(7341), 57–63.[5] Tang, W. H., Wang, Z., Levison, B. S., et al. (2013). Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N Engl J Med, 368(17), 1575–1584.

Por María Ignacia Meyerholz