A nivel molecular, un pequeño error puede desencadenar una amplia variedad de patologías incluyendo la mayoría de los tipos de cáncer, afecciones neurodegenerativas y trastornos genéticos. Algunos de estos fallos se relacionan con un complejo proceso en el cual el espliceosoma -complejo formado por cinco ribonucleoproteínas nucleares pequeñas [1]- cumple un rol clave para que las instrucciones que están en el interior de nuestro ADN puedan leerse, seleccionarse e interpretarse adecuadamente por cada célula.

Tras más de una década, un grupo de investigadores logró descifrar los mecanismos de su funcionamiento, cartografiándolo en tres dimensiones y compartiendo sus resultados con la comunidad científica. El mapa proporciona un nivel de detalle sin precedentes que permite observar cómo se ensamblan y operan sus componentes [1].

Se espera que esta inédita exploración, realizada a través de técnicas avanzadas de imagen y modelado, no solo ayude a comprender cómo se producen las alteraciones de funcionamiento que originan diferentes patologías, sino que también impulse el desarrollo de nuevos abordajes. 

Corte y empalme

Debido a su naturaleza y complejidad, obtener información estructural y entender sus mecanismos representaba, hace diez años, un desafío para la ciencia [2]. Por esa razón, el trabajo de un equipo del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, España, es considerado uno de los más importantes en este campo. Se trata del primer mapa del espliceosoma.

"Es una de las máquinas de edición molecular más complejas e intrincadas de la biología humana, ya que edita sobre el 90% de nuestros genes. Ahora que sabemos qué hace cada una de sus partes, podemos trabajar en enfoques completamente distintos", comenta Juan Valcárcel, miembro del CRG y autor principal de la investigación que publica la revista Science [1].

El espliceosoma es responsable de un proceso llamado splicing (empalme) que permite que los genes se expresen mediante la eliminación de segmentos no deseados del ácido ribonucleico (ARN) antes de ser traducidos en proteínas. Este mecanismo es esencial para el correcto funcionamiento celular y cualquier alteración en este proceso puede generar enfermedades graves.

"Se encarga de editar los mensajes genéticos transcritos del ADN, posibilitando que las células creen diferentes versiones de una proteína a partir de un solo gen. El splicing permite desechar los segmentos no codificantes del ARN y que las secuencias codificantes restantes se unan para formar una plantilla o receta para la producción de proteínas", explica Malgorzata Rogalska, coautora. 

Autodestrucción del cáncer

Los investigadores del Centro de Regulación Genómica descubrieron que los diferentes componentes del espliceosoma tienen funciones regulatorias únicas y un elevado grado de precisión. Las proteínas dentro de su núcleo tienen un rol altamente especializado que determina cómo se procesan los mensajes genéticos.

Para Juan Valcárcel, "el nivel de complejidad es simplemente asombroso. Antes conceptualizábamos el espliceosoma como una máquina monótona, que cortaba y pegaba, pero su papel va mucho más allá. Es un proceso que permite a las células enviar mensajes con un alto grado de precisión" [3].

Según sus autores, la relevancia de este trabajo radica en su potencial para cambiar la forma en que se aborda el tratamiento del cáncer. "Si se comprenden mejor los mecanismos moleculares que subyacen a la incorporación errónea de los segmentos de ARN, será posible desarrollar fármacos que actúen específicamente sobre estas alteraciones. Esto podría llevar a terapias más eficientes que minimicen efectos secundarios al centrar su acción en los procesos específicos alterados por la enfermedad".

Uno de los mecanismos que usan las células cancerígenas para adaptarse es la reconfiguración de su maquinaria de empalme. Atacar ese proceso puede llevarlas a la autodestrucción. "Depender de una red altamente interconectada es una debilidad que podemos aprovechar para diseñar nuevas terapias y nuestro mapa ofrece una manera de descubrir esas vulnerabilidades", aseguran.

El gran número de elementos involucrados y la complejidad de su función hizo que el espliceosoma permaneciera por mucho tiempo en un territorio inexplorado de la biología humana. Gracias a los avances de la ciencia, ya se piensa en el diseño de fármacos que puedan corregir los errores en la cadena de corte y empalme y así variar el curso de múltiples enfermedades.

Referencias
[1] Rogalska, M. E., Mancini, E., Bonnal, S., Gohr, A., Dunyak, B. M., Arecco, N., Smith, P. G., Vaillancourt, F. H., & Valcárcel, J. (2024). Transcriptome-wide splicing network reveals specialized regulatory functions of the core spliceosome. Science (New York, N.Y.), 386(6721), 551–560.
[2] Will, C. L., & Lührmann, R. (2011). Spliceosome structure and function. Cold Spring Harbor perspectives in biology, 3(7), a003707.
[3] First blueprint of the human spliceosome. Nota de prensa. https://www.crg.eu/en/news/first-blueprint-human-spliceosome#1

Por Óscar Ferrari Gutiérrez