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22 Junio 2020

Anestesia al descubierto

Tras años de búsqueda del mecanismo exacto, se determinó que los anestésicos inducen pérdida de conciencia al bloquear la actividad neuronal vía disrupción de los lípidos de membrana.

Entre 1821 y 1867, uno de los edificios diseñados por el arquitecto Charles Bulfinch, en Boston, albergó el quirófano del Hospital General de Massachusetts, centro de enseñanza, además, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard. Se ubicaba en la parte central de la estructura y sus líneas dibujaban un pequeño anfiteatro, donde los estudiantes podían observar de cerca las operaciones. En 1965 fue declarado sitio histórico nacional por el gobierno de Estados Unidos, para rememorar uno de los avances médicos más relevantes del siglo XIX.

El 16 de octubre de 1846, el doctor William Morton realizó en ese lugar, posteriormente conocido como el Domo de éter, la primera cirugía con público que utilizó éter etílico como anestésico administrado por inhalación. En la intervención, extirpó con éxito un tumor cervical, sin provocar molestias en el paciente [1].

Varios pensadores y científicos contribuyeron en el proceso que condujo a este procedimiento. Como Hipócrates (460-377 a.C.) o Dioscórides (40-90 d.C.), que utilizaban mandrágora, opio o vino para mitigar el dolor. En la Edad Media fue popular el uso de la llamada “esponja soporífera”, elaborada en base a jugos de origen vegetal como opio, mandrágora, cicuta y beleño, entre otros, que se ofrecía al paciente para provocar somnolencia y sobrellevar experiencias que podían resultar traumáticas. También tuvieron un rol relevante Horace Wells, que experimentó con óxido nitroso (N2O), gas descubierto por Joseph Priestley en 1772; y Crawford Williamson Long, que consiguió importantes avances con éter etílico, un líquido inestable y volátil hallado por el médico español Ramon Llull en 1275. Lo mismo, John Snow (1813-1858), médico inglés considerado precursor de la epidemiología y anestesiología modernas, debido al desarrollo de técnicas anestésicas basadas en el uso de éter etílico y cloroformo, empleados gran parte del siglo XX. Después se introdujeron anestésicos inhalatorios como el eteno, tricloroeteno, ciclopropano, y otros más potentes y seguros como el halotano, enflurano, isoflurano, sevoflorano y, recientemente, el desflurano.

La aparición de la anestesia y sus aplicaciones médicas han generado un impacto enorme, impulsando el desarrollo de todas las especialidades quirúrgicas. Su transcendencia es comparable con descubrimientos y adelantos como las vacunas, antibióticos, rayos X, transfusión sanguínea, trasplante de órganos, la genética o el ADN. Antes de su irrupción las intervenciones quirúrgicas no podían durar más de unos minutos, y los niveles actuales de complejidad y seguridad eran inimaginables.

La anestesia utiliza fármacos para bloquear la sensibilidad de un paciente, en todo o parte de su cuerpo, con compromiso o no de conciencia. Una de las hipótesis más aceptadas por la farmacología sugiere que algunos anestésicos suprimen el dolor anulando la actividad cortical mediante sustancias que estabilizan la membrana plasmática de la neurona a través de su hiperpolarización, imposibilitando la ulterior entrada del ion calcio tras la interacción con receptores GABA. Sin embargo, siempre ha existido controversia, ya que se ha propuesto que este no es el único mecanismo molecular que podría explicar la actividad de los anestésicos.

Hipótesis de los lípidos

Transcurridos 174 años desde la operación de William Morton en el Domo de éter, el mecanismo molecular por medio del cual los anestésicos generales producen sus efectos no estaba claro, pero una investigación publicada en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences parece haber resuelto el misterio [2].

Posterior a la histórica cirugía, el farmacólogo alemán Hans Horst Meyer y el biólogo británico Charles Ernest Overton observaron que la potencia de los anestésicos está relacionada con su liposolubilidad. Esta correlación fue conocida como la hipótesis de los lípidos y sus fundamentos fueron ampliamente considerados en la práctica de la anestesia general, sin embargo, nunca se determinó cómo estos cambios de la membrana plasmática generan la pérdida de conciencia.

“Cuando estaba en la Escuela de Medicina en Stanford, este era el único problema que quería resolver. La anestesia era de tal importancia práctica que no podía creer que no supiéramos cómo todos estos anestésicos podrían causar que las personas pierdan la conciencia”, comentó Richard Lerner, químico y patólogo del Instituto de Investigación Scripps (Estados Unidos).

El mecanismo propuesto por los integrantes de este centro se basa en la disrupción de grupos heterogéneos de lípidos llamados balsas lipídicas. “Esto desencadena la apertura de canales iónicos y, en última instancia, impide que las neuronas generen un potencial de acción”.

El equipo utilizó microscopía a nanoescala, estudios celulares y experimentos en Drosophila melanogaster (mosca de la fruta). “Expusimos las células al cloroformo, un anestésico potente que ya no se usa debido a sus efectos secundarios, y descubrimos que el compuesto químico desplazó la organización de grupos de lípidos en la membrana celular, de esferas muy compactas a estructuras altamente desordenadas. Cuando esto sucedió, el grupo de lípidos también liberó su contenido, incluida una enzima llamada fosfolipasa D2 (PLD2)”, explicó el doctor Scott Hansen, profesor asociado del instituto y principal autor del trabajo.

Para observar cómo se alejaba del grupo de lípidos original, marcaron a PLD2 con proteína verde fluorescente. La enzima activó moléculas dentro de otros grupos de lípidos, incluido un canal de iones de potasio llamado TREK1. 

“Su activación esencialmente ‘congela’ las neuronas, de modo que ya no pueden generar ondas de descarga eléctrica o potenciales de acción, lo que lleva a una pérdida de la conciencia. Estos canales liberan potasio, hiperpolarizando las membranas neuronales, impidiendo que se dispare el impulso nervioso. Simplemente lo apaga”.

Los investigadores sugieren que mecanismos moleculares similares podrían explicar cómo los lípidos pueden estar involucrados en la generación del sueño, otro misterio de la neurociencia moderna. En lo inmediato, el descubrimiento allanaría el camino para diseñar anestésicos más eficientes y comprender funciones más complejas de la farmacología del sistema nervioso.

Referencias

[1] Antonio Moreno Guzmán. Breve historia de la anestesia. Rev Sanid Milit Mex 2012; 66(4) Jun-Ago: 189-194.
[2] Mahmud Arif Pavel, E. Nicholas Petersen, Hao Wang, Richard A. Lerner, Scott B. Hansen. Studies on the mechanism of general anesthesia. PNAS June 16, 2020 117 (24) 13757-13766.

Por Óscar Ferrari Gutiérrez

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