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Cardiotoxicidad y cáncer

Algunas mujeres, cuando son diagnosticadas con cáncer de mama, suponen que el tratamiento puede ponerlas en peligro de desarrollar insuficiencia cardíaca. Sin embargo, para una de cada 25 mujeres que reciben el agente quimioterapéutico más efectivo contra este carcinoma, llamado doxorubicina, la cardiotoxicidad es un efecto secundario potencialmente mortal. A pesar de que los médicos son muy conscientes de la cardiomiopatía inducida por doxorrubicina y constantemente hacen esfuerzos para minimizar este tipo de toxicidad dependiente de la dosis, la condición sigue siendo un problema clínico importante para una desafortunada minoría. Los investigadores han adquirido conocimiento sobre los mecanismos responsables de los efectos secundarios mediante estudios en modelos animales y células de cultivo cardíacas animales. Sin embargo, el patrón de respuestas específicas a la doxorrubicina de cada paciente, probablemente será mejor desenmascarada con modelos y análisis genéticos humanos, lo que permitiría el desarrollo de terapias personalizadas. En una reciente investigación (Nat Med. 2016 May;22(5):547-56) Paul W. Burridge y colegas describieron un poderoso enfoque que utiliza cardiomiocitos provenientes de células madre pluripotentes inducidas de humano (hiPSC, por sus siglas en inglés) específicas de pacientes, para investigar la sensibilidad diferencial de mujeres con cáncer de mama frente a la complicación cardíaca inducida por doxorrubicina (figura 1).

Los autores obtuvieron muestras de fibroblastos dérmicos a partir de pacientes con cáncer de mama que fueron tratadas con el compuesto anticanceroso, y que desarrollaron o no cardiomiopatía inducida por el medicamento. El equipo del estudio también recolectó muestras de mujeres sanas de la misma edad como controles. Los fibroblastos fueron reprogramados en hiPSC utilizando metodologías estandarizadas. Para estudiar la cardiotoxicidad, los autores utilizaron métodos de vanguardia, obteniendo cardiomiocitos desde hiPSC con un alto nivel de pureza. Sorprendentemente, en una amplia gama de ensayos in vitro, los cardiomiocitos derivados de hiPSC (hiPSC-CM) de individuos que experimentaron cardiotoxicidad medicamentosa mostraron, de manera reproducible, una mayor sensibilidad a la toxicidad por doxorrubicina en comparación a las células derivadas de pacientes que no presentaron toxicidad. Este hallazgo también fue válido al comparar las hiPSC-CM, de pacientes control. Los marcadores de sensibilidad a la doxorubicina incluyen un aumento de muerte celular, desorden de miofilamentos, disfunción mitocondrial asociada con un aumento de especies reactivas de oxígeno, daño en el ADN y alteraciones en el manejo de calcio. Sin embargo, pese a la relevancia de estos hallazgos sobre la biología cardíaca, la sensibilidad diferencial a la doxorrubicina no fue evidente en las poblaciones iniciales de fibroblastos o en las líneas de hiPSC. 

Estos resultados muestran la creación de un modelo que se puede utilizar para discriminar la base diferencial de las respuestas de toxicidad a la doxorrubicina entre pacientes. Este es uno de los primeros ejemplos de una representación fiel de la toxicidad específica en un sistema in vitro modelo de hiPSC.

Figura 1. Las hiPSC cardíacas pueden dar indicios sobre la cardiotoxicidad frente a la doxorrubicina. 

Burridge y sus colegas obtuvieron hiPSC desde tumores de pacientes con cáncer de mama, con y sin toxicidad inducida por el medicamento. Los autores encontraron que estas células responden diferencialmente a la doxorrubicina. Por lo tanto, pueden ser utilizadas para investigar la causa de la toxicidad y, potencialmente, dar origen a tratamientos relevantes.

Para identificar lo que determina la sensibilidad diferencial a la cardiotoxicidad, los autores realizaron detallados análisis de transcriptómica de hiPSC-CM obtenidas de pacientes afectadas o libres de complicaciones debidas al medicamento. El objetivo: reconocer los principales genes que son expresados en estas células en respuesta al fármaco. Las vías asociadas con la toxicidad incluyen la señalización modulada por el factor de crecimiento transformante (TGF-β), a la proteína supresora de tumores p53, la hipertrofia cardiaca, la regulación puntos de control del ciclo celular y las rutas celulares del receptor de ácido retinoico. Los autores encontraron además que la superóxido dismutasa-3 (SOD3), óxido nítrico sintasa-3 (NOS3), NAD(P) H deshidrogenasa, quinona-2 (NQO2), se expresan de forma diferencial entre las células afectadas y no afectadas, lo que es coherente con la importancia de la generación de radicales libres en la explicación de la diferente susceptibilidad a la cardiotoxicidad. Los supresores de tumores TP53 y BRCA1 tuvieron tasas de expresión significativamente elevadas en cardiomiocitos predispuestos a daño por el fármaco, todo en comparación a pacientes no afectados. Además, los autores descubrieron también variantes de BRCA1 que pueden estar asociados con la cardiotoxicidad a doxorrubicina. Pero tal vez lo más intrigante, es el hallazgo de una disminución de aproximadamente el 30% en el número de mitocondrias en las hiPSC-CM de pacientes que experimentaron cardiotoxicidad, fenómeno acompañado de una reducción de la actividad metabólica. Por lo tanto, se ha establecido un buen comienzo para descifrar los mecanismos subyacentes que explican la sensibilidad diferencial a la doxorrubicina en individuos con cáncer de mama.

Aunque este estudio hace un amplio uso de la caracterización in vitro de las hiPSC-CM, está limitado por el número de muestras de pacientes en cada grupo. Por otra parte, el análisis retrospectivo, en lugar de uno prospectivo, puede introducir sesgos imprevistos. Otra complicación, es que es poco común el tratamiento con un único agente quimioterapéutico, como es el caso en este estudio. Todas las personas que recibieron tratamiento con doxorubicina y que no presentaban miocardiopatía, también fueron tratadas con trastuzumab, un fármaco que se sabe que aumenta el riesgo de cardiopatía, en comparación con la doxorrubicina.

 ¿Podrían estas diferencias de combinación de fármacos crear un sesgo en los resultados? La inclusión de un grupo de controles sanos sin tratar, alivia algunas de estas preocupaciones, debido a que los resultados obtenidos de los cardiomiocitos derivados de estos controles fueron muy similares a los extraídos desde mujeres con cáncer de mama que no experimentaron toxicidad.

¿Cuál es la probabilidad de que los resultados sean aplicables a otras poblaciones de pacientes que reciben el medicamento? La doxorrubicina y las antraciclinas relacionadas, se utilizan para tratar una amplia gama de tumores malignos, que afectan al pulmón, sistema gástrico, tiroides, ovario, además de cánceres pediátricos, así como también linfomas, mieloma múltiple y sarcoma. El estudio realizado por Burridge y colegas utilizó muestras sólo de mujeres adultas con cáncer de mama, por lo que no se puede suponer que otras poblaciones de pacientes tendrán un comportamiento biológico similar. Sin embargo, tal vez lo más impactante es el desarrollo de un enfoque personalizado para evitar esta forma de cardiotoxicidad en pacientes pediátricos, que se enfrentarían a una vida de discapacidad cardíaca.

Idealmente, los resultados de este estudio podrían utilizarse de forma prospectiva para adaptarse terapéuticamente al. Esto requerirá de investigaciones adicionales, asi como también de la vinculación de determinadas variantes génicas en las vías identificadas, con la predisposición a toxicidad causada por doxorrubicina. Estos enfoques pueden incluir el uso de quimioterapias alternativas, en lugar de doxorubicina, o agentes protectores frente a la toxicidad en personas susceptibles. 

Sin embargo, es probable que la realización de pruebas de toxicidad rutinarias, de una manera prospectiva y paciente específica, utilizando las hiPSC-CM, siga siendo un gran desafío debido a los requisitos de costo y tiempo de medicación. De todas formas, esta investigación muestra que el sistema basado en hiPSC-CM seguirá siendo una importante herramienta para desenmascarar los mecanismos de toxicidad por doxorubicina en varias poblaciones de pacientes, lo que será clave en el diseño de nuevos tratamientos para superar este importante problema clínico.