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Las inmunoterapias han transformado el tratamiento de los cánceres avanzados, pero muchos pacientes no reciben un beneficio clínico duradero. Las células T son los principales mediadores de la inmunidad antitumoral y juegan un papel central en la respuesta a las inmunoterapias. A pesar de los avances terapéuticos, no se comprende bien el fenotipo y la función de las células T infiltrantes de tumores en el cáncer y cómo afectan a los resultados clínicos.

En los últimos años, los métodos transformativos del análisis de secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) han permitido una mirada novedosa de la composición celular y del fenotipo de diversos tumores y sus células inmunitarias infiltrantes. Los estudios preclínicos de infección viral crónica y melanoma en modelos de ratón han descubierto células T CD8+ (Tex) altamente disfuncionales, "terminalmente agotadas", así como poblaciones de células T progenitoras e intermedias capaces de proliferar y diferenciarse. Además, los ensayos sobre tipos de tumores humanos individuales han revelado, por ejemplo, un papel de las células Tex progenitoras en respuesta a la inmunoterapia en pacientes con melanoma, así como la evolución de las células T que infiltran el tumor en el curso del estadio avanzado de la enfermedad en el carcinoma de células renales. Sin embargo, los fenotipos de las células T y sus poblaciones que se repiten en diversos tipos de cáncer no se han podido definir. Una reciente descripción de la heterogénea contextura inmune de los tumores es, por lo tanto, un gran avance.

Datos integrados de 397.810 células T infiltrantes de tumores provenientes de 316 pacientes, crearon un atlas pancáncer de 21 tipos, encontrándose una gran diversidad de fenotipos de células T CD8+ y CD4+ intratumoral. A partir de las primeras, cuatro poblaciones celulares con fenotipo agotado se enriquecieron en tumores. Mediante inferencia computacional de las trayectorias de diferenciación celular, se detectaron dos rutas potenciales desde la activación de las células T nativas hasta el agotamiento de las células T CD8+ en etapa final o terminal en la mayoría de los cánceres, con una primera vía considerando a un ARNm de GZMK (granzima K) y una segunda a través de un ARNm para ZNF683(dedo de zinc 683). Estas rutas se encuentran en la mayoría de los cánceres, aunque en algunos tumores individuales se podrían presentar cualquiera de los dos cursos. Como era de esperar, se identificaron vías adicionales específicas que conducen al agotamiento de las células T.

Se dedujeron computacionalmente las células T CD4+ potencialmente reactivas al tumor que se habían enriquecieron en tejido tumoral. Estas poblaciones coincidieron con células Tex en tumores, que parecían responder a los interferones tipo I y al factor de crecimiento transformante β, un hallazgo que sugiere un papel del microambiente tumoral en la configuración del fenotipo de las células T infiltrantes. Sobre la base de este hallazgo, se han podido identificar características clínicas (índice de masa corporal) y de tumor somático (carga mutacional del tumor y mutación de FAT1) que influyen en la composición de las células T infiltrantes de tumores. Finalmente, al analizar la composición de células T, se identificaron dos grandes grupos de tumores: uno que con alto contenido de células Trm y otro que estaba enriquecido con células Tex. En conjunto con otros datos, los tumores enriquecidos para las células Tex se asociaban con una peor supervivencia para varios cánceres y una menor respuesta al bloqueo de muerte programada 1 en individuos con melanoma.

Figura 1: mapeo del microambiente inmune del cáncer.

Los estudios de inmunooncología traslacional utilizan muestras biológicas de pacientes para desarrollar una comprensión mecánica de la inmunobiología tumoral, con el objetivo de generar diagnósticos y terapias mejoradas que puedan trasladarse a la clínica (imagen superior). Se ha publicado un atlas pancáncer de células T infiltrantes de tumores (columna A). A través de secuenciación de ARN de una sola célula, se identificaron múltiples vías conservadas para el agotamiento terminal de las células T CD8+, un vínculo entre las alteraciones somáticas y otras características microambientales y poblaciones específicas de células T, y una asociación entre una alta infiltración por células T CD8+ agotadas terminalmente (Tex) y una peor supervivencia en múltiples tipos de cáncer. Para implementar inmunoterapias adaptadas al estado genético y molecular de los tumores, incluidos los "arquetipos" inmunitarios específicos, se requerirá una mayor aclaración del microambiente inmunitario de los tumores, incluida la identificación de los antígenos tumorales y la determinación de la especificidad de las células T afines, la caracterización celular y el mapeo de la ubicación espacial de poblaciones celulares individuales y clonotipos de células T (columna B). Los datos resultantes impulsarían mejores diagnósticos, pronósticos e intervenciones, como combinaciones racionales de inmunoterapias en pacientes con cáncer (columna C).

Esta aproximación computacional da un gran paso hacia la definición de los tumores no solo por las propiedades histológicas sino también por la composición de sus células inmunitarias. En última instancia, la elucidación de las características inmunológicas conservadas (conocidas como arquetipos inmunológicos) permite el desarrollo de nuevos enfoques para la inmunoterapia de precisión guiando la selección de terapias individuales o combinatorias dirigidas a mecanismos inmunopatológicos específicos junto con tratamientos en base a antígenos dirigidos específicamente a epítopos tumorales (figura 1). Sin embargo, cerrar la brecha entre dicha caracterización computacional y la identificación de características procesables del microambiente tumoral requerirá la validación funcional de las interacciones propuestas y las vías de diferenciación y la integración de fenotipos celulares con capas adicionales de información. A nivel bioquímico, la expresión de ARN es uno de los factores que influyen en la funcionalidad de las proteínas. Además, para que las células T ejerzan actividad antitumoral, deben reconocer antígenos tumorales específicos y superar las interacciones inmunosupresoras célula-célula. Por tanto, desarrollar un conocimiento funcional del panorama de las células T antitumorales con respecto a sus dianas específicas, de las interacciones celulares y la ubicación espacial, será fundamental para comprender el efecto de los subconjuntos de células T en los resultados de los pacientes y poder mejorar la eficacia de las inmunoterapias contra el cáncer.

El panorama de células T infiltrantes de tumores pancancerosos proporciona un recurso fundamental para definir de mejor manera los tumores según sus características inmunológicas. Ciertamente, tales análisis contribuirán a futuras investigaciones de los mecanismos de respuesta y resistencia a las inmunoterapias y al desarrollo de enfoques terapéuticos más avanzados.