Las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) representan episodios clínicos críticos caracterizados por el empeoramiento agudo de la sintomatología respiratoria, vinculados a un deterioro acelerado de la función pulmonar, menor calidad de vida y una elevada morbimortalidad. Su prevención constituye un pilar terapéutico fundamental en el manejo de la patología. En pacientes refractarios a la terapia inhalada de mantenimiento, los fármacos orales preventivos como la azitromicina (macrólido) y el roflumilast (inhibidor de la fosfodiesterasa-4) son opciones consolidadas, aunque la evidencia sobre su efectividad comparativa en la práctica médica habitual ha sido escasa.

Este estudio, cuyo autor principal es Gerard T. Portela y que fue dirigido por William B. Feldman (Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School y UCLA), tuvo como objetivo evaluar y comparar el riesgo de sufrir una primera exacerbación moderada o grave de la EPOC entre nuevos usuarios de azitromicina frente a roflumilast en el contexto clínico real.

Mediante un diseño de emulación de ensayo clínico diana (target trial emulation), se analizaron datos administrativos de reclamaciones de seguros médicos de la base Optum Clinformatics Data Mart correspondientes al periodo entre el 1 de marzo de 2011 y el 31 de agosto de 2024. Se incluyeron pacientes con diagnóstico de EPOC activa, mayores de 40 años, que iniciaron prescripciones de mantenimiento (≥30 días) de azitromicina o roflumilast. Tras realizar un emparejamiento por índice de propensión 1:1, se conformó una cohorte analítica de 15.100 participantes (7.550 pares) con una edad promedio de 69,7 años.

La terapia con azitromicina se asoció con una reducción del 17% en el riesgo de primera exacerbación moderada o grave de EPOC, en comparación con roflumilast (HR= 0,83; IC 95%: 0,79–0,87). A un año, el riesgo acumulado de exacerbación fue de 0,60 en el grupo de azitromicina frente a 0,67 en el de roflumilast, resultando en una diferencia de riesgo absoluto de -0,07 (IC 95%: -0,09 a -0,05). La tasa anualizada de exacerbaciones totales disminuyó un 11% con el uso de azitromicina (IRR=0,89; IC 95%: 0,86–0,94). Además, la azitromicina redujo significativamente la probabilidad del resultado compuesto de hospitalización por cualquier causa o muerte (HR= 0,94; IC 95%: 0,88–0,99), pero no mostró diferencias estadísticas significativas en exacerbaciones graves por separado (HR= 0,93; IC 95%: 0,84–1,04) ni en mortalidad general (HR= 1,06; IC 95%: 0,93–1,21).

En conclusión, la iniciación de azitromicina de mantenimiento se asoció con una reducción estadísticamente significativa en la probabilidad de experimentar exacerbaciones moderadas o graves frente a roflumilast en pacientes con EPOC activa. Los autores destacan que el estudio no evaluó la seguridad comparativa de ambos fármacos —azitromicina se ha asociado a hipoacusia, prolongación del QTc y resistencia bacteriana, y roflumilast a molestias digestivas y pérdida de peso—, por lo que la evaluación global de riesgo-beneficio requiere más investigación. Un análisis exploratorio de subgrupos sugiere, de forma preliminar, un posible mayor beneficio en pacientes con recuentos bajos de eosinófilos que no califican para terapias biológicas, aunque este hallazgo no fue estadísticamente significativo y debe confirmarse en estudios futuros.