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08 Febrero 2021

Reprogramación celular para tratar la pérdida de visión

La pérdida de células fotorreceptoras de la retina es un evento crítico en la ceguera. Una nueva, aunque tentativa, estrategia para rectificar la anomalía implica reprogramar fibroblastos como células fotorreceptoras al inducirlas químicamente.


La retina neurosensorial es un ecosistema complejo compuesto por neuronas, múltiples plexos vasculares y células gliales. Es aquí donde se procesan las señales visuales y se conducen a través del nervio óptico hasta la corteza visual para crear las imágenes que ven los humanos. La relación de la retina neurosensorial con el cerebro es fascinante porque es la única extensión del sistema nervioso central que se puede visualizar fácilmente y es accesible a las terapias de intervención. Los fotorreceptores son neuronas especializadas en la retina que detectan fotones de luz e inician su transducción en señales eléctricas. Las enfermedades que afectan su función y supervivencia pueden provocar ceguera. Estas incluyen retinopatías heredadas, adquiridas como los desprendimientos de retina y las patologías propias del envejecimiento como la degeneración macular relacionada con la edad.

En relación con la ciencia de la visión, la última década ha sido productiva: se han desarrollado enfoques novedosos para prevenir la pérdida de visión en diversas enfermedades. Las aproximaciones convencionales utilizan la farmacoterapia para mejorar la función de los fotorreceptores y la visión. Los esfuerzos se han centrado en la terapia génica para afecciones en las que las mutaciones dentro de los fotorreceptores o en las células epiteliales del pigmento retiniano (RPE, por su sigla en inglés) afectan la función y la supervivencia de estas neuronas. Estos esfuerzos culminaron con la aprobación regulatoria de un nuevo procedimiento génico intraocular para alteraciones bialélicas asociadas a RPE65 en distrofias retinianas. Una limitación es que deben implementarse relativamente temprano en el curso de la enfermedad, antes de que se dañen los fotorreceptores. El trasplante de células RPE derivadas de células madre embrionarias o de células madre pluripotentes inducidas se está examinando en ensayos clínicos con seres humanos. Además, el trasplante de fotorreceptores o sus precursores se encuentra en desarrollo preclínico. Otra estrategia innovadora ha sido eludir los fotorreceptores e iniciar la transducción visual mediante optogenética (técnica que utiliza la ingeniería genética para expresar canales iónicos sensibles a la luz en las neuronas) o mediante dispositivos electrónicos implantables que eluden a los fotorreceptores. Estas estrategias tienen un tremendo potencial dada la aprobación regulatoria de un dispositivo intraocular para pacientes con pérdida severa de visión.

En un intrigante estudio realizado por Biraj Mahato y colaboradores, se reprogramaron farmacológicamente fibroblastos en fotorreceptores de varilla que ellos denominaron células similares a fotorreceptores inducidas químicamente (CIPC, por su sigla en inglés). Usando pequeñas moléculas, encontraron que los fibroblastos de ratones y humanos se pueden reprogramar en CIPC. Las reprogramadas expresan marcadores de fotorreceptores como la rodopsina y CRX (factor de transcripción que es fundamental para el desarrollo de células fotorreceptoras).

Los investigadores trasplantaron las CIPC en ojos de ratones con degeneración retiniana severa y encontraron conexiones sinápticas entre estas células y activación del circuito interno de la retina. Aunque observaron variabilidad en el número de CIPC que sobrevivieron después del trasplante, así como variabilidad en los resultados de pruebas funcionales como respuesta pupilar, aversión a la luz, pruebas optocinéticas alteradas y electrorretinografía, también encontraron respuestas retinianas positivas después del trasplante de CIPC.

Figura 1: restauración de la función de la retina con células químicamente inducidas

En la retina neurosensorial sana, la transducción visual comienza cuando los fotones de luz alcanzan los fotorreceptores tipo bastones y conos. La información se procesa a través de la red neuroglial y se transmite mediante los axones de células ganglionares a través del nervio óptico hasta el cerebro. La pérdida de visión ocurre en enfermedades en las que los fotorreceptores se vuelven disfuncionales o mueren. El trasplante de las denominadas células similares a fotorreceptores inducidas químicamente en el espacio subretiniano en modelos murinos abre una nueva vía para examinar el papel del trasplante celular en pacientes con enfermedades retinianas cegadoras.

Los mecanismos moleculares propuestos para la transdiferenciación de fibroblastos en CIPC implican la translocación mitocondrial de AXIN2, que activa las especies reactivas de oxígeno mitocondriales (ERO), que, a su vez estimulan al NF-κB (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas), que regula al alza el factor de transcripción neuronal Ascl1 (figura 1). Se necesita más investigación para determinar la eficiencia de la reprogramación, la efectividad y la magnitud de la reconexión sináptica y la posibilidad de transferencia de material entre las células del donante y el huésped que puedan explicar algunos de los efectos funcionales. No obstante, estos hallazgos respaldan una nueva estrategia para el tratamiento de diversas enfermedades de la retina en las que la muerte de los fotorreceptores causa pérdida de visión y en las que los enfoques farmacológicos y de terapia génica, que requieren fotorreceptores vivos, no serían apropiados. Las CIPC merecen un examen cuidadoso a través de estudios preclínicos adicionales antes de considerarlas para desarrollo clínico. Otras variables incluyen estudios de supervivencia a largo plazo de las CIPC dentro de la retina, mediciones de la función visual que sean clínicamente significativas y la inmunogenicidad de las células trasplantadas. Las nuevas estrategias para el rescate, la regeneración y el reemplazo de fotorreceptores sugieren un futuro brillante en la lucha por preservar y restaurar la visión en las enfermedades oculares irreversibles.

Fuente bibliográfica

Sourcing Photoreceptor-like Cells for Treating Vision Loss

Rajendra S. Apte, M.D., Ph.D.

Departments of Ophthalmology, Developmental Biology, and Medicine, Washington University in St. Louis School of Medicine, St. Louis.

N Engl J Med 2020; 383:1888-1890

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