SAVALnet CL

https://www.savalnet.cl/cienciaymedicina/progresosmedicos/reprogramacion-celular-para-recuperar-la-vision.html
14 Junio 2021

Reprogramación celular para recuperar la visión

Con los años, los genomas acumulan marcas epigenéticas que modifican la expresión genética. Se ha observado que los cambios epigenéticos asociados con la edad en las células ganglionares de la retina en un modelo de glaucoma de ratón se pueden revertir, y que la visión, hasta cierto punto, se puede restaurar.


Nuestra experiencia empírica del mundo nos enseña que el tiempo no puede retroceder. Quizás podamos ralentizarlo, pero no revertirlo. Esta noción se vuelve muy obvia con el envejecimiento. Una vez que pasan los años, no hay forma de volver atrás. ¿O sí?

Un estudio reciente desafía esta verdad aparentemente universal. Yuanchen Lu y colegas, basándose en trabajos previos que habían demostrado que la reprogramación celular podría "revertir el envejecimiento", plantearon la hipótesis de que, si se aplicaba de manera transitoria, la reprogramación podría promover la supervivencia y regeneración neuronal de la retina en ratones. Para la reprogramación, utilizaron los factores de Yamanaka, cuatro proteínas que, cuando se sobreexpresan en una célula adulta diferenciada, como un fibroblasto cutáneo, estimulan a esa célula para que se desdiferenciase en una célula madre pluripotente inducida. Sin embargo, los investigadores utilizaron solo tres de los cuatro factores (OCT4, SOX2 y KLF4, denominados colectivamente OSK) para reducir la probabilidad de tumorigénesis (el cuarto, C-MYC, es una oncoproteína). Estos se administraron a las células ganglionares de la retina, unidades con axones que forman el componente neuronal del nervio óptico, mediante inyección intravítrea de vectores virales adenoasociados (AAV) (OSK-AAV) que expresan OSK de una manera que se puede regular.

Primero probaron el efecto de OSK en la supervivencia de las células ganglionares de la retina después de aplastar el nervio óptico en ratones adultos, utilizando un modelo que da como resultado una pérdida extensa de cuerpos axonales y celulares. Aunque algunas especies, como las ranas y los peces, son capaces de regenerar las células ganglionares de la retina después de una lesión, y las células ganglionares de la retina de los mamíferos muestran cierto potencial de regeneración al principio del desarrollo, las de los mamíferos adultos son generalmente incapaces de regenerarse. Cuando OSK se expresó en células ganglionares de la retina dañadas durante un período de hasta 12 a 20 semanas, sus axones se regeneraron parcialmente, y algunos se extendieron hasta el quiasma óptico. Por el contrario, no hubo evidencia de regeneración axonal cuando se reprimió la expresión de OSK. Aunque se han informado otros tratamientos que pueden promover la regeneración axonal en las células ganglionares de la retina, un aspecto novedoso de la administración de OSK es que puede inducir la regeneración incluso cuando se administra semanas después de la lesión del nervio óptico. Además, se analizó la eficacia de su enfoque de tratamiento OSK en un modelo de glaucoma en roedores (figura 1), que es la principal causa de ceguera irreversible en todo el mundo. Descubrieron que, en el modelo de glaucoma de ratón, OSK redujo la pérdida axonal y, como lo sugirieron las medidas de actividad retiniana y el giro de la cabeza en respuesta a señales visuales, también promovió la función visual. Sin embargo, cabe señalar que el tratamiento con OSK no alivió la reducción inducida por glaucoma en el número de células ganglionares de la retina.

Los autores señalan que, a nivel mecanicista, las células ganglionares de la retina tratadas con OSK mostraron una reversión de los cambios epigenéticos asociados al envejecimiento. El llamado reloj de metilación, que se refiere a un conjunto de cambios específicos de metilación del ADN cromosómico que ocurren con el envejecimiento, fue reiniciado al tratarse con OSK. Además, los demostraron que el restablecimiento del reloj de metilación dependía de una enzima involucrada en la metilación del ADN. Estos resultados sugieren que la "memoria joven" de una célula (tanto molecular como funcional) se puede restaurar mediante el recableado del paisaje epigenético mediado por OSK.

Figura 1: ¿la fuente de la segunda vista?

Se utilizaron dos modelos de ratón para un estudio sobre regeneración del nervio óptico: uno con glaucoma inducido por microperlas y otro con lesión mecánica por aplastamiento del nervio óptico. En ambos se provocan daños en el nervio óptico y alteraciones de la visión. Se inyectaron intravítreamente vectores virales adenoasociados (AAV) que expresan los factores de Yamanaka OCT4, SOX2 y KLF4 (denominados colectivamente OSK), activándose la expresión de OSK transitoriamente (ON) o no (OFF) durante 4 a 20 semanas. Se observó un recrecimiento parcial de los axones del nervio óptico, un "retroceso" del reloj de metilación del ADN y una restauración parcial de la visión (izquierda). Por el contrario, la inyección de OSK-AAV sin activación de OSK no tuvo ningún efecto sobre el crecimiento axonal en las células ganglionares de la retina, en el reloj de metilación o en el deterioro de la visión.

Estos estudios siguen el camino de otros informes que han demostrado colectivamente que la regulación estricta de la expresión de combinaciones similares de factores de reprogramación posee la asombrosa capacidad de revertir el reloj biológico de las células, lo que resulta en un amplio espectro de mejora molecular, fisiológica y funcional de células y tejidos, en animales y de células humanas.

¿Estamos en un punto de inflexión en la medicina regenerativa? Posiblemente. Sin embargo, a pesar del entusiasmo justificado generado por este trabajo, el estudio tiene algunas limitaciones y plantea preguntas que deberán abordarse antes de que OSK-AAV pueda considerarse para pruebas clínicas. Los modelos de glaucoma en roedores se utilizan comúnmente debido a su relativa facilidad de uso y asequibilidad y la facilidad con la que pueden modificarse genéticamente. Sin embargo, su traducibilidad a la enfermedad humana es controvertida. Existen múltiples modelos de glaucoma de ratón y rata, pero no existe un acuerdo universal sobre cuál modela mejor la enfermedad humana. Los modelos muestran una amplia variabilidad intraanimal en los grados de elevación de la presión intraocular y daño de las células ganglionares de la retina. Como consecuencia, requieren una gran cantidad de réplicas para obtener resultados significativos. Las conclusiones reportadas por el equipo de Y. Lu proporciona información limitada sobre la presión intraocular en los animales tratados, por lo que no está claro si la variabilidad en la elevación de la presión entre los grupos experimentales podría explicar parte del efecto OSK observado.

Como ocurre con toda la ciencia, la replicación es clave, por lo que será importante que estos hallazgos sean repetidos por otros investigadores y replicados en otros modelos de glaucoma y modelos de pérdida de visión relacionada con el envejecimiento. Además, es necesario considerar cuidadosamente el desarrollo de un enfoque seguro para la administración de OSK-AAV en humanos. Aunque el sentido descrito puede resultar seguro y eficaz, el riesgo de AAV persistente en las células ganglionares de la retina, el riesgo de expresión de OSK no regulada y la posibilidad resultante de formación de tumores, así como desdiferenciación excesiva y pérdida de identidad celular u otros efectos adversos a largo plazo, deberían abordarse con cuidado. ¿Se encontrará pronto la tan buscada fuente de la juventud de Ponce de León? Veremos.

Fuente bibliográfica

We Shall See?

Vittorio Sebastiano, Ph.D., and Donald J. Zack, M.D., Ph.D.

Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine and the Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA (V.S.); and the Wilmer Eye Institute, the Departments of Ophthalmology, Molecular Biology and Genetics, Neuroscience, and Human Genetics, and the Center for Nanomedicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore (D.J.Z.).

N Engl J Med 2021; 384:1766-1768

Ciencia y Medicina

Destacado Agenda de Eventos

XVII Congreso de la sociedad española del dolor

13 Octubre 2021

Se ha elaborado un programa dinámico y novedoso, atractivo tanto para los ponentes como  para los participantes. Para ello se contará ...

Destacado Artículos Destacados

Variantes reducen protección de vacuna contra COVID-19

09 Septiembre 2021

Hay evidencia que muestra la disminución de la inmunidad mediada por las variantes alfa, beta y gamma, tanto de quienes recibieron la va...

Voz materna reduce el dolor en prematuros

02 Septiembre 2021

El solo hecho de escuchar a las mamás, aumenta los niveles de oxitocina en este grupo mientras son sometidos a procedimientos complejos....

Destacado Progresos Médicos

Carcinoma hepatocelular: orígenes y resultados

23 Agosto 2021

La inhibición farmacológica tanto de PD-L1 como del factor de crecimiento endotelial vascular mejora la supervivencia entre personas co...

La placenta nunca deja de sorprender

09 Agosto 2021

Un análisis genómico de 86 placentas reveló una gran cantidad de variantes somáticas, equivalentes a las que se encuentran en el cán...