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NK, IL-6 y efectos antitumorales

Según Hipócrates, "caminar es la mejor medicina del hombre". El ejercicio regular, incluyendo caminatas diarias a paso ligero, se asocian con un menor riesgo de varios tipos de cáncer, con un menor peligro de recurrencia tumoral y de muerte entre los supervivientes, en particular, cáncer de colon y de mama. Los datos sugieren un beneficio potencial dependiente de la dosis de ejercicio contra estos tipos de cáncer. Las personas con cargas más altas de actividad física tienen una probabilidad de un 40% menos de sufrir eventos fatales relacionados a neoplasias, respecto a la población general. Sin embargo, todos estos hallazgos corresponden a estudios de asociación: las personas que hacen ejercicio pueden realizar otros comportamientos saludables o tener un mejor acceso a servicios médicos, lo que conduce a preguntarse si la exposición al ejercicio tiene efectos antitumorales directos. Pero si así fuera, ¿cuáles son los mecanismos implicados? Un estudio realizado por Line Pedersen y su equipo (Cell Metab. 2016 Mar 8;23(3):554-62) en un modelo de estudio animal (ratón) proporciona algunas pistas al respecto.

Varios mecanismos indirectos pueden mediar los beneficios del ejercicio en el cáncer. Por ejemplo, la actividad física, reduce la expresión de oncogenes, disminuye los niveles de hormonas sexuales en la circulación, induce rutas de defensa antioxidantes, y contribuye a combatir varias enfermedades metabólicas, como la adiposidad, la inflamación crónica y la resistencia insulínica - todos factores que se han vinculado con algunos tipos de cáncer. Pero el ejercicio también induce efectos más directos. Por ejemplo, durante una serie aguda de esfuerzo, en la contracción de fibras musculares se liberan proteínas - mioquinas- al torrente sanguíneo. Estas, poseen efectos beneficiosos en muchos órganos, tales como el aumento de la sensibilidad a la insulina. Algunas mioquinas también tienen efectos antiproliferativos: pueden inducir apoptosis en las células de algunos tumores.

Una mioquina que está detrás de algunas de las ventajas sistémicas del ejercicio es la interleuquina 6 (IL-6), citoquina estudiada por Pedersen y su equipo, quienes demostraron sus efectos antitumorales. Utilizando un modelo de actividad voluntaria (rueda para correr) en ratones, los autores encontraron que el entrenamiento físico durante 6 semanas redujo la incidencia y la tasa de crecimiento de varios tipos de melanoma (junto a cáncer de hígado y pulmón). La menor tasa de crecimiento se asoció con un mayor número de ciertos tipos de linfocitos, incluyendo las células asesinas naturales (NK), presentes en estos tumores. Este fenómeno fue mediado por el efecto acoplado de la liberación -inducida por el ejercicio- de IL-6 al torrente sanguíneo a partir del trabajo muscular, además de la liberación de epinefrina desde la glándula suprarrenal. Esto último resultó en una movilización de células NK sensibles a IL-6, proceso dependiente de epinefrina y que además hace que las NK migren hacia dentro de los tumores (figura 1). Sin embargo, la inyección de IL-6 por sí sola no es capaz de inducir la infiltración de células NK en tumores o de generar una reducción de su crecimiento. Este último hallazgo proporciona soporte para los beneficios entregados por IL-6 muscular en un ambiente de actividad física.  A pesar de ello, el papel de esta citoquina en el cáncer es complejo, dado que la IL-6 derivada de células tumorales posee un efecto pro-tumorigénico.

 

Figura 1. Efectos anticancerígenos de las mioquinas.

Las fibras musculares liberan al torrente sanguíneo mioquinas como la oncostatina M y SPARC (también conocida como osteonectina), lo cual puede inducir la apoptosis en células neoplásicas de mama y de colon, respectivamente. Datos recientes de un estudio realizado por Pedersen y colegas (Cell Metab. 2016 Mar 8;23(3):554-62) en un modelo de ratón para el estudio del melanoma y cáncer de hígado y pulmón, apoyan los efectos antitumorales de otra mioquina, la interleuquina 6 (IL-6), la que incrementa sus niveles tras el ejercicio. La acción conjunta en la sangre de IL-6 y de epinefrina, resulta en un aumento de la movilización de células natural killer (NK), que migran hacia tumores y destruyen a estas células. La actividad física parece preparar el ambiente tumoral para una posterior mejora de la expresión de ligandos de las NK que se acoplan a los receptores presentes en células tumorales, favoreciendo la actividad antitumoral.

Las NK, son un componente crítico de la defensa inmune innata, y actualmente están siendo evaluadas como terapia antitumoral en varios ensayos clínicos. Estas células participan en la primera fase de la vigilancia contra tumores incipientes mediante la destrucción de células anómalas, propiciando un entorno favorable para la respuesta inmunitaria adaptativa. Pedersen y sus colegas evidenciaron que el ejercicio no mejoró la citotoxicidad de las NK, pero observaron que podían preparar el ambiente tumoral para la infiltración y acumulación de más de estas células mediante el potenciamiento de la expresión de ligandos, proteínas que se unen a receptores de superficie de células tumorales, favoreciendo la posterior apoptosis de estas últimas. 

El hallazgo de que las fibras musculares son capaces de sintetizar mioquinas anticancerígenas es una observación muy tentadora. Sin embargo, el trabajo de Pedersen y equipo debe ser replicado y ser sometido a más evaluaciones para determinar su relevancia en seres humanos antes de que se justifiquen estrategias experimentales basadas en la actividad física.