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10 Octubre 2016

Movimiento mitocondrial al rescate de las neuronas

Aunque la regeneración neuronal es un proceso altamente demandante en términos energéticos, el transporte mitocondrial en los axones disminuye progresivamente con el tiempo. Las neuronas maduras normalmente fracasan en regenerarse después de una lesión, lo que posiciona al movimiento mitocondrial como un potencial requisito para satisfacer las necesidades metabólicas durante la reparación. Los últimos avances en esta materia han mostrado que la reducción del déficit de motilidad y de energía mitocondrial en los axones lesionados son mecanismos intrínsecos que controlan el nuevo crecimiento en neuronas maduras. Los daños en los axones, por ejemplo en una axotomía, inducen la despolarización aguda de la membrana y un agotamiento de ATP en estas estructuras. Por lo tanto, el aumento de niveles de la proteína sintafilina, una macromolécula de anclaje que impide el movimiento del organelo, puede ser un blanco clave para desbloquear el suministro energético hacia los sitios deteriorados. Sorprendentemente, la mejora del transporte mitocondrial a través de manipulación genética, restablece una óptima movilización mitocondrial, fomentando la capacidad de regeneración de axones al permitir la llegada de mitocondrias sanas al lugar de interés. Sin lugar a dudas, la comprensión de los déficits en el tráfico mitocondrial y del suministro de energía en axones lesionados  permitirá el desarrollo de nuevas estrategias para estimular la regeneración de neuronas maduras.


Proteínas motoras, energía y axones

La regeneración axonal en el sistema nervioso central (SNC) de un adulto es extremadamente limitada después de una lesión. Como consecuencia, por lo general hay poca recuperación funcional después de lesiones de la médula espinal, lesión cerebral traumática, derrame cerebral y enfermedades relacionadas que implican axones dañados y desconexión. La regeneración axonal en el SNC falla por dos razones. En primer lugar, el entorno que rodea a los axones dañados es hostil: contiene inhibidores que suprimen el crecimiento axonal. En segundo lugar, estas estructuras tienen una limitada capacidad de regeneración. Por lo tanto, gran parte de la investigación básica, que es relevante para estudiar las lesiones del SNC, se ha centrado en cómo promover la recuperación axonal para lograr un cierto nivel de funcionalidad. Se han desarrollado varias terapias experimentales para lesiones de la médula espinal y lesión cerebral traumática, pero ninguna ha progresado hasta convertirse en una intervención aprobada y fiable.

Un trabajo reciente diseñado por Bing Zhou y colegas (J Cell Biol. 2016 Jul 4;214(1):103-19) apunta a la posibilidad de que un déficit de energía local puede prevenir el crecimiento de los axones lesionados. En las neuronas, la mayor parte del suministro de ATP se produce en la mitocondria. Sin embargo, a diferencia de las estructuras estáticas representadas en los libros académicos, las mitocondrias son organelos dinámicos que se mueven alrededor de la neurona para entregar energía a los lugares que lo necesitan. En las neuronas, se mueven principalmente a lo largo de los microtúbulos, y su transporte es impulsado por proteínas motoras llamadas quinesinas y dineínas (figura 1). Las neuronas también tienen proteínas de anclaje, tales como la sintafilina, que puede acoplar las mitocondrias a  las zonas con alto requerimiento energético, presumiblemente mediante la inactivación de una quinesina de una manera dependiente de calcio.

Figura 1. Movilidad mitocondrial y recuperación de axones.

Las mitocondrias que están cerca de la zona de lesión axonal (axotomía) pierden el potencial de su membrana y no producen ATP. En un reciente estudio, Zhou y colaboradores encontraron que la pérdida de la proteína de acoplamiento sintafilina aumenta la motilidad mitocondrial y se asocia con el reclutamiento de mitocondrias sanas con alto potencial de membrana (mostrado en verde) en la zona lesionada, mejorando de este modo la sumplementación de energía y apoyando la recuperación de los axones. El transporte mitocondrial es impulsado por proteínas mototas: las dineínas, que son responsables del movimiento retrógrado, y las quinesinas, encargadas del movimiento anterógrado. Las proteínas adaptadoras vinculan estas proteínas motoras a las proteínas Miro en la membrana mitocondrial. Además, las proteínas de ensamblaje, como sintafilina pueden inmovilizar las mitocondrias en los microtúbulos.

Los investigadores cultivaron neuronas en dispositivos de microfluidos donde los axones ingresan, a través de micro surcos, hacia un compartimiento separado. Posteriormente, cortaron estos axones mediante microcirugía láser, realizaron una aspiración en vacío, o utilizaron un tubo capilar de vidrio fino y siguieron por varios días el destino de las partes proximales de los axones cortados. Las mitocondrias que estaban cerca del sitio de la axotomía perdieron su potencial de membrana y capacidad para producir ATP, evento que se asoció con un déficit de energía local. Sorprendentemente, las neuronas no reclutaron nuevas mitocondrias sanas desde el cuerpo celular hacia los axones carentes de energía. Luego, los autores noquearon (knock out) el gen que codifica para la sintafilina para potenciar la movilidad mitocondrial, observando una recuperación del potencial de membrana de este organelo, además de una abrogación del déficit de energía, y de un aumento de la regeneración axonal.

En conjunto, estos descubrimientos sugieren que el suplemento de ATP local es fundamental para la regeneración de los axones. Con la finalidad de recupración, la neurona debe convocar una cantidad suficiente de mitocondrias con alto potencial de membrana hacia el sitio de la lesión (figura 1). Esto puede realizarse a través de la disrupción genética de una proteína de acoplamiento mitocondrial que mejora la movilidad mitocondrial (estrategia utilizada por Zhou y sus colegas), por la activación del movimiento mitocondrial anterógrado o por la inhibición del movimiento retrógrado. Otra opción sería la de estimular la célula para producir más mitocondrias y por lo tanto aumentar el número de estos organelos en las terminaciones axonales. Este enfoque fue utilizado recientemente por Vaarmann y colegas (Development. 2016 Jun 1;143(11):1981-92), quienes encontraron que el aumento de la producción de ATP mitocondrial en terminaciones axonales contribuye al crecimiento de estas estructuras en neuronas cultivadas in vitro.

Zhou y sus colegas encontraron que lo mismo se daba en ratones que fueron manipulados genéticamente para carecer de sintafilina, aunque en el contexto del sistema nervioso periférico. El nervio ciático estos animales albergaba un mayor número de mitocondrias móviles y una mayor capacidad de regeneración después de la lesión por aplastamiento de esos nervios. 

Posiblemente estos hallazgos apunten a nuevas estrategias experimentales que involucren la desconexión axonal, pero para esto serían necesarios medios seguros y eficaces, tales como compuestos moleculares pequeños para aumentar la movilidad  mitocondrial y el suministro de energía local hacia la lesión de los axones. Sin embargo, aún se necesita saber si estos axones regenerados se vuelven a conectar con sus objetivos a la medida y en la forma necesaria para alcanzar una recuperación funcional.

Fuente bibliográfica

Mitochondrial Mobility and Neuronal Recovery

Allen Kaasik, Ph.D.

Department of Pharmacology, University of Tartu, Tartu, Estonia.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1607955

Ciencia y Medicina

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