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Penicilina y riesgo de obesidad

La obesidad es un problema de salud importante en todo el mundo, pero la implicancia de esta condición es más compleja de lo supuesto. Los factores dietéticos y genéticos tienen papeles parciales en su desarrollo, por lo que el interés en los últimos años se ha centrado en los billones de microorganismos que viven en el intestino humano y su posible efecto en la obtención de energía y la señalización metabólica. Un estudio realizado por Laura M. Cox y colegas (Cell 2014; 158:705-21) muestra que la administración de bajas dosis de penicilina en la vida temprana induce efectos duraderos sobre la composición corporal por la alteración de la microbiota intestinal.

Los primeros años representan un período crítico tanto para el establecimiento de la microbiota intestinal como para el desarrollo metabólico. Los autores habían determinado previamente que el tratamiento antibiótico sub-terapéutico de ratones jóvenes alteraba la microbiota y composición corporal. Sin embargo, la pregunta sigue siendo si la edad en el inicio de la terapia juega un papel específico en el desarrollo de la obesidad, y si esta persiste a largo plazo después del tratamiento. En un estudio más reciente, los mismos investigadores encontraron que tales roedores eran particularmente vulnerables a la exposición de bajas dosis de penicilina durante una ventana de tiempo crítica en torno a la natalidad. Los machos cuyas madres habían sido tratadas con penicilina antes del nacimiento de los cachorros y durante todo el proceso de destete tenían una composición corporal notablemente alterada en la adultez, con aumento de la masa total y masa grasa, incremento de la deposición de grasa ectópica, aumento de la expresión hepática de genes implicados en la adipogénesis, disminución del contenido mineral de los huesos y el aumento del área ósea. Por el contrario, la composición corporal de los ratones machos adultos que habían recibido penicilina después del destete y de los ratones hembra bajo antibióticos en cualquiera de las fases de desarrollo (justo antes del nacimiento o después del destete) eran semejantes a los controles. Los resultados sugieren que incluso los cambios transitorios de la microbiota causados por una exposición limitada a bajas dosis de penicilina durante una ventana específica de tiempo durante el desarrollo pueden tener un efecto a largo plazo sexo-específico en la composición corporal.

El equipo de Laura M. Cox analizó la penicilina administrada prenatalmente más el efecto de una dieta alta en grasas en el desarrollo de la obesidad. Se encontró que el medicamento en dosis bajas y una dieta alta en grasas tenían efectos selectivos independientes sobre la microbiota y la masa corporal (en particular, la masa grasa) sobre los ratones machos. La exposición a la penicilina también generaba masa sustancialmente más grasa en hembras alimentadas con una dieta alta en grasas, en comparación a las expuestas a penicilina y alimentos bajos en grasas. La penicilina y una dieta alta en grasas, en combinación y por separado, aumentaba los niveles de insulina en ayunas. Estos resultados ponen de relieve que el desarrollo de la obesidad depende principalmente de la dieta y los genes. La identificación de los factores que modifican la microbiota intestinal nos puede ayudar a entender por qué las personas tienen diferentes vulnerabilidades a la elevada ingesta de calorías.

Finalmente, Cox y colaboradores examinaron si la microbiota intestinal modificada por la penicilina tendría efectos similares sobre la composición corporal y el metabolismo cuando es transferida a ratones libres de gérmenes. La microbiota cecal fue trasplantada de controles de 18 semanas de edad y de ratones tratados con penicilina a ratones libres de gérmenes de 3 semanas de edad (figura 1). Los animales más jóvenes que habían recibido la microbiota alterada tenían más masa total y masa grasa a un ritmo mucho más rápido que los ratones con microbiota de controles. Los beneficiarios de la microbiota alterada con penicilina también tuvieron una disminución de la expresión de los genes de la respuesta inmune intestinal, similar a sus donantes. Estos resultados sugieren que los cambios inmunológicos y metabólicos no son causados por efectos directos de los antibióticos, sino más bien por cambios derivados de la microbiota intestinal.

Figura 1: tratamiento con penicilina y riesgo de obesidad

Los investigadores transfirieron microbiota cecal de ratones de 18 semanas de edad y de tratados con penicilina de 3 semanas de edad a animales libres de gérmenes con la finalidad de analizar los efectos sobre la composición corporal y el metabolismo. Los que recibieron microbiota alterada con penicilina ganaron masa total y masa grasa de forma mucho más rápida que los que recibieron microbiota de los controles. Los roedores cuyas madres habían sido tratadas con penicilina antes del nacimiento de los cachorros y durante todo el proceso de destete presentaban una composición corporal marcadamente alterada en la edad adulta, con aumento de masa total y grasa, más deposición de grasa ectópica, aumento de la expresión hepática de los genes implicados en la adipogénesis, disminución de contenido mineral de los huesos y aumento de área ósea. La composición corporal de los ratones machos adultos que habían recibido penicilina después del destete era similar a la de los controles.

En los seres humanos, es difícil de realizar ensayos similares. Los estudios epidemiológicos han sugerido que las intervenciones que influyen en el establecimiento de la microbiota intestinal, como la cesárea y el tratamiento antibiótico temprano, aumentan el riesgo de sobrepeso durante la infancia. Actualmente, sin embargo, no existe evidencia directa de una relación causal en seres humanos. Y la traducción de estos hallazgos a humanos es un desafío. Aunque las personas pueden ser vulnerables a un tratamiento precoz con antibióticos, las diferencias de género no suelen ser las mismas que en los ratones, así como la longitud de la ventana de tiempo crítico. Además, la magnitud del efecto antibiótico sobre la obesidad en los seres humanos debe sopesarse frente a los positivos efectos del tratamiento clínicamente indicado en la infancia. Incluso, se puede especular que en familias en las que la obesidad es un problema, el manejo antibiótico específico al nacer podría revertir el efecto adverso de la microbiota obesógena transferida de madre a hijo durante el parto.

La obesidad y sus causas son un rompecabezas; por lo tanto, se necesita una mejor comprensión de los factores causales. El estudio de Cox y colegas representa una valiosa pieza de este puzle con evidencia de la existencia de una ventana crítica en la vida temprana, cuando la microbiota intestinal puede influir en el desarrollo de los rasgos metabólicos.