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22 Marzo 2021

Lesión en médula espinal: sanar desde dentro

La pérdida de oligodendrocitos después de un traumatismo espinal provoca desmielinización y deteriora la función de las neuronas. Un estudio reciente describe una novedosa estrategia para reemplazar los oligodendrocitos.


Las lesiones de la médula espinal son devastadoras, y por lo general causan déficits neurológicos de por vida. La médula espinal exhibe una limitada reparación funcional a pesar de la presencia de células madre ependimarias endógenas que recubren el canal central a lo largo de la estructura. La pérdida de oligodendrocitos da como resultado la desmielinización o dismielinización que altera la propagación de los potenciales de acción en los axones remanentes o regenerados. Además de facilitar la conducción rápida del impulso neural, los oligodendrocitos mielinizantes también brindan apoyo metabólico a los axones. Estimular la regeneración de la mielina a partir de una población de células endógenas, por lo tanto, representa un enfoque experimental para mitigar las alteraciones neurológicas funcionales.

En un estudio reciente, Enric Llorens-Bobadilla y colegas investigaron si las células madre ependimarias endógenas serían una fuente de oligodendrocitos formadores de mielina después de una lesión de médula espinal. Las células madre ependimarias se activan por un daño: migran al sitio lesionado, donde se diferencian en astrocitos reactivos. Estos están asociados con la formación de cicatrices gliales y promueven la regeneración de los axones después de una lesión de la médula espinal. Sin embargo, las células ependimarias generan pocos oligodendrocitos y las células precursoras de oligodendrocitos residentes no generan cantidades suficientes de oligodendrocitos mielinizantes para reemplazar los perdidos.

Utilizando técnicas genómicas y epigenómicas unicelulares, los autores identificaron programas de transcripción y accesibilidad a la cromatina en poblaciones celulares de médula espinal sana y lesionada de ratones. Este enfoque descubrió un programa regulador genético para la oligodendrogénesis en células ependimarias de la médula espinal. El gen que codifica al factor de transcripción llamado Olig2, un regulador maestro de la oligodendrogénesis, normalmente no se expresa en células ependimarias. Aunque los loci de genes diana de Olig2 exhiben una cromatina abierta que es permisiva a la expresión, estos no se expresan en células ependimarias en médula espinal sana de ratón y no lesionada o en médula espinal lesionada, sugiriendo una capacidad celular ependimaria para la oligodendrogénesis, lo que apoya la hipótesis de que la inducción de la expresión de Olig2 en estas células generará oligodendrocitos mielinizantes.

Por lo tanto, se diseñó la expresión de Olig2 en células ependimarias en modelos de ratón con médula espinal lesionada por incisión y contusión. El daño de la médula espinal provocó el reclutamiento de células ependimarias en el sitio lesionado. Las células ependimarias que expresan Olig2 mostraron un rápido aumento en la accesibilidad de los genes del linaje oligodendroglial, la localización de Olig2 en sus objetivos genéticos y la transcripción de los programas de genes del linaje oligodendroglial después de la lesión. Estas células ependimarias que expresan Olig2 produjeron numerosos oligodendrocitos mielinizantes maduros en el sitio traumado durante varias semanas. En ausencia de lesión, las células ependimarias que expresan Olig2 no mostraron cambios en la accesibilidad o transcripción de la cromatina. Mantuvieron características morfológicas normales y permanecieron localizadas en el canal central de la médula espinal.

Figura 1: reprogramación de la expresión de Olig2 para producir oligodendrocitos mielinizantes después de una lesión medular.
La expresión de Olig2 recluta oligodendrogénesis en células ependimarias (panel A). La reprogramación de Olig2 (panel B) da como resultado la diferenciación en células precursoras de oligodendrocitos y oligodendrocitos mielinizantes maduros que contribuyen a la regeneración en un modelo de ratón.

Los autores concluyeron que la expresión de Olig2 activa el linaje de oligodendrocitos en las células ependimarias cuando se produce una lesión espinal, y las células ependimarias que expresan Olig2 generan una gran cantidad de células oligodendrogliales (figura 1) y astrocitos. Esta población derivada de células ependimarias continuó autopropagándose 3 meses posterior a la lesión, y es concebible que, después de una lesión en la médula espinal, los precursores de células de linaje oligodendroglial derivadas de ependimales pudieran mantener un reservorio de células madre y renovar los oligodendrocitos maduros. Es importante señalar que los oligodendrocitos derivados del ependimario mielinizados protegían a los axones después de la lesión de la médula espinal, incluso cuando se indujo la expresión de Olig2 luego de la lesión. La mielinización reprogramada derivada de células ependimarias resultó en una mejor velocidad de conducción a través de la médula espinal lesionada y, por lo tanto, representa una estrategia experimental capaz de estimular la recuperación funcional después de una lesión de la médula espinal.

Una pregunta importante es cómo trasladar estos hallazgos a los pacientes. Se podría considerar la transferencia del gen Olig2 a células ependimarias, quizás con estrategias de transferencia de genes virales similares a las del desarrollo clínico para las enfermedades neurodegenerativas de la médula espinal. Estos nuevos conocimientos brindan la esperanza de que la reparación endógena algún día pueda mejorar las devastadoras lesiones neurológicas.

Fuente bibliográfica

Spinal Cord Injury — Healing from Within

Michelle Monje, M.D., Ph.D.

Stanford University, Stanford, CA.

N Engl J Med 2021; 384:182-184

Ciencia y Medicina

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