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31 Octubre 2022

Las integrinas en acción

El Premio de Investigación Médica Básica Lasker de este año reconoce las contribuciones de los Dres. Richard Hynes, Erkki Ruoslahti y Timothy Springer por el descubrimiento y caracterización de las integrinas, una clase importante de moléculas de adhesión celular.


La adhesión celular es esencial para la vida. Piense en las interacciones entre el espermatozoide y el óvulo, la formación de órganos, la migración de leucocitos a los tejidos y procesos patológicos como la formación de tumores o aneurismas. Estos son solo algunos ejemplos que dependen de los cambios en la adhesión celular. Las integrinas son proteínas transmembrana que se unen a ligandos en la matriz extracelular, a moléculas en la superficie de otras células y a proteínas solubles. Intervienen en la adhesión, migración y proliferación celular.

El Dr. Hynes acuñó el término "integrina" para estas moléculas maravillosamente complicadas que "integran" la matriz extracelular con el entorno intracelular (el citoesqueleto, en particular). Participó en el descubrimiento inicial de la molécula de la matriz extracelular fibronectina (una gran glicoproteína multidominio) y el posterior descubrimiento de los receptores de la membrana celular (integrinas) que se unen a la fibronectina. El Dr. Ruoslahti también fue una figura central en el descubrimiento de la fibronectina. Identificó un motivo de tres aminoácidos (arginina-glicina-ácido aspártico) en la fibronectina a través del cual esta molécula se une a sus receptores, que posteriormente se identificaron como integrinas. Su hipótesis original de que los "códigos postales moleculares" guían el tráfico celular a través del reconocimiento de moléculas específicas en tejidos normales y enfermos (p. ej., integrinas que se unen a sus ligandos) impulsó los intentos de atacarlas con fármacos para bloquear su acción. El Dr. Springer descubrió las integrinas de las células inmunitarias y proporcionó información sobre los grandes cambios conformacionales que experimentan al activarse.

Constan de dos subunidades (una cadena alfa y una cadena beta) que se combinan para formar heterodímeros intactos en la superficie de las células. Se han identificado al menos 24 integrinas diferentes, que consisten en varias combinaciones de cadenas alfa y beta; en total, hay 18 cadenas alfa diferentes y 8 cadenas beta diferentes. Las integrinas tienen grandes dominios extracelulares, un solo dominio que atraviesa la membrana y un dominio citoplasmático corto (figura 1A). Se unen a proteínas de la matriz extracelular como la fibronectina y a una variedad de otros tipos de moléculas, como las moléculas de adhesión intercelular (ICAM), el fibrinógeno y las proteínas del complemento. Trabajos recientes han demostrado que también detectan las propiedades biomecánicas de la matriz extracelular con una especificidad exquisita, una característica que provoca cambios en el comportamiento celular cuando se producen alteraciones en las propiedades mecánicas del microambiente extracelular.

El Dr. Hynes describió las integrinas como "máquinas de señalización alostéricas bidireccionales". No son constitutivamente activas y, por lo tanto, no siempre pueden unirse a ligandos. En cambio, su enlace a los ligandos está regulada y requiere la unión de ciertas proteínas citoplasmáticas a los dominios intracelulares (o “colas”) de las integrinas. Estas interacciones citoplasmáticas provocan grandes cambios conformacionales en el dominio extracelular de la integrina, que a su vez permite la unión del ligando (figura 1A). A través de sus dominios intracelulares, se unen al citoesqueleto y, en las células adherentes, forman grandes sitios de unión llamados adhesiones focales, donde se conectan indirectamente a la actina, pero también a muchas otras proteínas del citoesqueleto y de señalización (figura 1A). La conexión de ligandos a integrinas en la matriz extracelular activa la señalización al interior de la célula que se traduce en funciones como la propagación celular, la motilidad, la supervivencia, la proliferación e incluso la identidad y programación celular (figura 1A). Como tales, las integrinas son de hecho bidireccionales; pueden activarse a través de eventos intracelulares y desencadenar cambios en el comportamiento celular (mediante señales de afuera hacia adentro).

Figura 1: las integrinas son proteínas de adhesión heterodiméricas que se presentan en múltiples conformaciones y se expresan en la superficie de las células.

Las integrinas de células inmunitarias son excelentes modelos para estudiar la activación de integrinas. Normalmente están inactivas, lo que permite que las células circulen libremente en el torrente sanguíneo. En los sitios de infección o inflamación, estas integrinas leucocitarias se activan y median la adhesión y extravasación del leucocito en el tejido infectado. Las integrinas activadas se adhieren a ligandos como ICAM-1, molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM-1) y molécula de adhesión de células de direccionamiento de la mucosa 1 (MAdCAM-1) en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, lo que inicia la extravasación del leucocito a través de la pared vascular.

Debido a que las integrinas median eventos relacionados con la formación de tumores, metástasis y enfermedades autoinmunes, son dianas farmacológicas candidatas interesantes. Sin embargo, a pesar de los grandes esfuerzos y los resultados preclínicos prometedores, los medicamentos dirigidos hacia ellas no han demostrado eficacia en los ensayos que involucran el tratamiento del cáncer. Los antagonistas de la integrina αIIbβ3 se utilizan como fármacos antitrombóticos. Además, el natalizumab, un fármaco basado en anticuerpos monoclonales, se dirige a las integrinas α4, teniendo éxito en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Desafortunadamente, se encontró que la terapia con natalizumab estaba asociada con leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una enfermedad mortal. Este hallazgo llevó a la retirada temporal de natalizumab del mercado hasta que se estableciera una prueba de detección para pacientes infectados con el virus JC, el agente causante de la leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes tratados con natalizumab. El vedolizumab (también se dirige a las integrinas α4) se usa para tratar la enfermedad inflamatoria intestinal. A diferencia de natalizumab, vedolizumab no se une a las integrinas α4β1; más bien, es específico para α4β7, una integrina que está involucrada en el tráfico de células T hacia el intestino, pero no hacia el cerebro u otros tejidos (figura 1B). Quizás debido a su unión específica a α4β7, el tratamiento con vedolizumab no se asocia con LMP.

Algunas personas pueden ver las integrinas como meros elementos estructurales en la célula que están involucradas solo en las actividades de limpieza, pero esto está lejos de ser cierto. Son exquisitamente específicas y sensibles, fascinantemente dinámicas y están involucradas en una multitud de procesos fisiológicos y patológicos. Como tales, continúan siendo objetivos farmacológicos, especialmente a la luz de un estudio reciente realizado por Springer y colegas, quienes demostraron la razón por la cual dos fármacos fallaron: estabilizaron la conformación activa "abierta" de la integrina objetivo en lugar de la inhibición. Los investigadores también identificaron las características de los inhibidores que estabilizan la conformación "cerrada" de las integrinas (y el mecanismo por el cual lo hacen), un hallazgo que es un buen augurio para el desarrollo futuro de fármacos.

Los descubrimientos fundamentales de los Dres. Hynes, Ruoslahti y Springer sentaron las bases de este importante campo de investigación, que ha mejorado la salud humana y sigue evolucionando. Estos investigadores son realmente dignos del reconocimiento otorgado por el Premio de Investigación Médica Básica Lasker.

Fuente bibliográfica

Integrins in Health and Disease

Susanna C. Fagerholm, Ph.D.

Molecular and Integrative Biosciences Research Program, Faculty of Biological and Environmental Sciences, University of Helsinki, Helsinki.

DOI: 10.1056/NEJMcibr2209679

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