SAVALnet CL

Contra la resorción ósea

El ejercicio mejora la calidad de vida y reduce la incidencia de varios trastornos, incluyendo apoplejía, hipertensión, infarto de miocardio, obesidad y afecciones malignas. Los mecanismos de este efecto protector son inciertos, aunque se han descrito avances en la delineación de la forma en que el músculo esquelético se comunica con otros tejidos.

El músculo esquelético es un órgano endocrino que sintetiza y libera miocinas (citoquinas derivadas de los músculos) en respuesta a la contracción. Las miocinas pueden influir en el metabolismo de otros tejidos y órganos. Desde el descubrimiento inicial de la miocina prototípica, interleucina 6 (IL-6), varios otros péptidos músculo-esqueléticos han sido identificados como mediadores potenciales de la homeostasis metabólica. Uno de estos, la irisina, ha recibido atención debido a su relevancia para la obesidad y la osteoporosis. Llamada así por Iris, la diosa griega de pies rápidos que transmitía información entre los dioses olímpicos, la irisina se deriva de la proteína de transmembrana fibronectina tipo III que contiene proteína 5 (FNDC5), cuya expresión se eleva en los músculos en respuesta al ejercicio. La escisión en el extremo carboxilo terminal de la FNDC5 libera irisina, que se secreta al sistema circulatorio y se encuentra en niveles más elevados en las personas que realizan ejercicio aeróbico versus en quienes son sedentarios. Pero, ¿qué media el efecto de la irisina en el hueso y en el tejido adiposo? Un estudio reciente de Hyeonwoo Kim y colaboradores (DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.025) proporciona algunas respuestas.

Los principales factores de riesgo para la osteoporosis son la masa ósea disminuida y la reducción de la estructura ósea. El ejercicio es un medio eficaz para contrarrestar estos factores porque estimula la deposición de hueso nuevo. La integridad del esqueleto se mantiene mediante una remodelación continua, que implica la resorción ósea por parte de los osteoclastos y la formación ósea por parte de los osteoblastos. Estos procesos responden a la actividad física, tanto directamente a través de señales mecánicas como indirectamente a través de la activación de varias vías hormonales. Los osteoblastos producen osteocitos, que representan la mayoría de las células óseas y se encuentran en una posición única dentro del hueso para detectar y responder a la carga mecánica.

La señalización celular a través de la vía canónica Wnt-β-catenina en los osteoblastos aumenta la masa ósea a través de una variedad de mecanismos. La esclerostina, producto del gen SOST, es una proteína secretada específica de los osteocitos que inhibe la señalización Wnt-β-catenina en los osteoblastos, previniendo su proliferación y función. Los transcritos (ARN mensajero) de SOST y los niveles de esclerostina se reducen drásticamente durante la carga mecánica de las extremidades y aumentan durante la descarga. Los pacientes con mutaciones de pérdida de función en SOST tienen una masa ósea muy elevada en el esqueleto apendicular y axial, mientras que los pacientes inmovilizados, que son susceptibles a una pérdida de densidad ósea, tienen mayores niveles circulatorios de esclerostina.

La respuesta mecanosensible de los osteocitos a la carga mecánica de las extremidades se produce a través de conexiones moleculares discretas entre la célula y la matriz extracelular; tales conexiones están mediadas por integrinas específicas. Las integrinas son moléculas de adhesión que se extienden desde la superficie de la célula y transducen fuerzas a través de la célula cuando el extremo distal (extracelular) de la integrina se adhiere a un componente de la matriz, típicamente fibronectina y vitronectina, las cuales, a su vez, están ligadas a otros componentes extracelulares, creando una estructura de soporte rígida. Las integrinas αvβ5 y α5β1 se unen a un motivo específico de arginina, glicina y ácido aspártico (RGD) de las proteínas extracelulares fibronectina y vitronectina.

Figura 1. Mensaje de Irisina.

En un estudio reciente, Hyeonwoo Kim y colaboradores (DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.025) analizaron, a nivel molecular, el efecto de la proteína secretada, irisina, sobre la resorción ósea y el "pardeamiento" (es decir, la inducción de programas termogénicos en el tejido adiposo blanco) en preadipocitos. Los autores observaron que ratones knockout, diseñados para carecer de Fndc5, un gen que codifica el precursor transmembrana de irisina, estaban protegidos contra la pérdida ósea trabecular inducida por ovariectomía y mostraron que, en ratones silvestres, la resorción ósea está mediada por la unión de la irisina a los receptores de integrina expresados en el osteocito (panel A). En este contexto, la irisina supera a la fibronectina y otras moléculas extracelulares. Cuando la irisina está ausente, como en el ratón knockout, la vinculación de los receptores de integrina αv a moléculas extracelulares como la fibronectina atenúa los efectores de la actividad de los osteoclastos y la resorción ósea (panel B). Los autores también implicaron a la señalización de la integrina en la mediación del efecto de oscurecimiento termogénico de la irisina sobre los preadipocitos (panel C). UCP1 denota proteína de desacoplamiento 1.

El trabajo reciente de Kim y sus colegas mostró que la irisina se une directamente a los receptores de integrina expresados por una línea celular de osteocitos en cultivo y estimula la transducción de señales. La irisina no contiene un motivo RGD, pero sí una estructura de bucle muy similar presente en la fibronectina. Los autores demostraron además que la irisina protege a los osteocitos de la apoptosis en cultivo e induce la expresión de la esclerostina in vivo. Además, se demostró que la eliminación de Fndc5 en ratones previene la pérdida ósea trabecular inducida por ovariectomía mediante la inactivación de la osteólisis osteocítica y la resorción ósea osteoclástica (figura 1). Estos resultados son consistentes con la hipótesis de que la liberación de irisina imita el efecto de la descarga de las extremidades, lo que reduce las fuerzas mecánicas a través del osteocito y conduce a una mayor producción de esclerostina. Sin embargo, son inconsistentes con los niveles relativamente elevados de irisina en personas que realizan ejercicio aeróbico regularmente y con el efecto protector del ejercicio contra la pérdida ósea.

En cuanto a los lípidos, los autores mostraron que la administración de irisina recombinante a ratones indujo termogénesis, la cual fue bloqueada por el tratamiento conjunto con una molécula de RGD que imita a la fibronectina. Este hallazgo indica que la irisina también envía señales al tejido adiposo in vivo a través de las integrinas (figura 1). Los investigadores no abordaron el mecanismo preciso por el cual esta señalización indujo la termogénesis. Los estudios han demostrado que las integrinas α5 y αv están ampliamente desrreguladas durante la formación de adipocitos y se expresan a niveles apenas detectables en adipocitos aislados cargados de lípidos (es decir, células grasas blancas). Además, la expresión de estas integrinas inhibe la adipogénesis en los preadipocitos. Al igual que con en el hueso, en el que la irisina parece estar inclinando la balanza hacia uno de los dos fenotipos opuestos al antagonizar la señalización de la integrina, la formación de adipocitos marrones termogénicos (un proceso conocido como "pardeamiento") parece requerir la atenuación de la señalización de αv al antagonizar su acción con la irisina o moléculas como ésta.

Los hallazgos plantean una nota de precaución con respecto a la aplicación terapéutica de la irisina. Su uso para el tratamiento de enfermedades asociadas con la obesidad (como la diabetes tipo 2), a través del pardeamiento del tejido adiposo, también podría llevar a la pérdida ósea con osteoporosis resultante (un efecto secundario del medicamento para la diabetes rosiglitazona). Por otro lado, sus hallazgos apoyan aún más a irisin como un objetivo candidato en el tratamiento de la osteoporosis.