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Durante varias décadas, la quimioterapia basada en platino ha sido el estándar de primera línea para pacientes con carcinoma urotelial avanzado inoperable o metastásico. Este paradigma se implementó en la década de los 80s y se mantuvo sin cambios, incluso después de que se introdujeran los inhibidores de puntos de control inmunitario en los últimos años como parte del régimen de tratamiento para la enfermedad metastásica.

Los avances terapéuticos consistieron en implementar combinaciones menos tóxicas, como gemcitabina y cisplatino o reemplazar este último con carboplatino en pacientes que no eran elegibles para recibir este fármaco, en lugar de optimizar la eficacia del tratamiento con respecto a una mejor respuesta y supervivencia prolongada. Aunque los enfoques de primera línea que no incluían quimioterapia (inmunoterapias únicas o combinadas) mostraron buenos resultados en los ensayos de fase 2, no condujeron a una mayor eficacia que los regímenes basados en platino en los ensayos de fase 3. Además, la combinación de quimioterapia e inmunoterapia no mejoró la eficacia, excepto cuando se administró nivolumab en pacientes que eran elegibles para recibir terapia con cisplatino.

En un ensayo que involucró solo a pacientes que habían tenido una respuesta a la quimioterapia inicial basada en platino para el carcinoma urotelial no tratado previamente, el cambio de tratamiento de mantenimiento con avelumab resultó en una mejor supervivencia general que la atención estándar.

El Dr. Thomas Powles y colaboradores de la Universidad Queen Mary de Londres, informaron los resultados de un ensayo aleatorizado, abierto y de fase 3 (EV-302) en el que la combinación de pembrolizumab (inhibidor de muerte programada 1) y enfortumab vedotin (conjugado anticuerpo-fármaco) se comparó con la quimioterapia estándar de primera línea (gemcitabina más cisplatino / carboplatino) en pacientes con carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado no tratado previamente. Los resultados del ensayo fueron positivos, la administración de ambos fármacos produjo un beneficio clínicamente relevante sobre la quimioterapia, con respecto a la supervivencia libre de progresión (50,7% frente a 21,6%) y la supervivencia general (31,5 frente a 16,1 meses). Estos hallazgos proporcionan evidencia de que las decisiones de tratamiento podrían tomarse independientemente de las características del paciente, como la elegibilidad para cisplatino o el estado de expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1), factores en los que se basa el abordaje actual.

Dada la mejora significativa y clínicamente relevante con la combinación de enfortumab vedotin y pembrolizumab, este estudio debe considerarse un ensayo histórico que ha establecido un nuevo estándar. Sin embargo, esto plantea varias preguntas nuevas que sientan la base para futuras investigaciones clínicas y traslacionales. En este ensayo, los eventos adversos de grado 3 o superior fueron menos comunes entre los pacientes tratados con el nuevo enfoque. Sin embargo, se presentaron efectos secundarios distintos que incluyeron neuropatía, erupción cutánea y diarrea, hallazgos que difirieron sustancialmente de los observados con la quimioterapia. Los datos sobre la calidad de vida todavía no se han informado. Será necesario considerar la aparición de efectos secundarios al tomar decisiones de tratamiento en pacientes mayores y frágiles.

Además, no se deben ignorar los aspectos económicos de este nuevo enfoque. Se ha estimado un costo anual 3,8 veces mayor con respecto a la terapia actual. En consecuencia, su implementación también dependerá, en gran medida, del respectivo sistema de atención médica y de las condiciones económicas locales. En este contexto, también surge la pregunta sobre la duración óptima de la terapia necesaria para controlar la patología.

Otra interrogante aún por responder es, cómo identificar a los pacientes cuyo carcinoma urotelial probablemente sea refractario y cómo tratarlos en el futuro. Los mecanismos moleculares de la resistencia a enfortumab vedotin no están claros. En el ensayo EV-302, la mayoría de los pacientes (110 de 140) que tuvieron una recaída en el grupo de enfortumab vedotin-pembrolizumab fueron tratados inicialmente con quimioterapia a base de platino. Aunque se trata de un enfoque lógico, no está claro si este tipo de quimioterapia es realmente la mejor opción para dichos pacientes. Su respuesta clínica no se ha determinado y faltan datos sobre la eficacia de otras opciones terapéuticas en este contexto (p. ej. cambiar a otro conjugado anticuerpo-fármaco o a un inhibidor del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos [FGFR] en pacientes elegibles).

El tratamiento del carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico no solo ha tenido un avance significativo, sino ha dado un verdadero salto adelante, según los resultados del ensayo EV-302. A la luz de estos datos, la combinación de enfortumab vedotin y pembrolizumab se establece como el nuevo estándar de atención con el que deben compararse los ensayos futuros.