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04 Marzo 2024

Implicaciones secundarias de la terapia CAR-T

Este tipo de inmunoterapia ha sido eficaz en el tratamiento de varios cánceres hematológicos, sin embargo, debido a su mecanismo de acción a nivel de genoma podría desencadenar el desarrollo de nuevas condiciones oncológicas.


Desde su aprobación, las terapias de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) se han convertido en tratamientos importantes para los cánceres hematológicos. Actualmente, con esta herramienta se puede tratar la leucemia linfoblástica aguda de células B refractaria o en recaída, los linfomas no Hodgkin de células B y el mieloma múltiple. Además, se están desarrollando numerosos productos CAR-T autólogos y alogénicos para mejorar la eficacia y el perfil de seguridad de las terapias existentes, y para tratar otros tipos de enfermedades como las autoinmunes.

Dentro de los problemas de seguridad descritos hasta el momento, se encuentran los riesgos de síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias, diversas formas de citopenia e hipogammaglobulinemia

Todos los productos CAR-T vigentes emplean células T que se producen mediante transducción viral para transferir el constructo genético. Dado el despliegue relativamente reciente de estas terapias, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) recomienda un seguimiento durante períodos prolongados para detectar eventos adversos, incluidos cánceres.

Existe un potencial de oncogénesis con CAR-T. Por ejemplo, los vectores lentivirales, a pesar de integrarse de forma semi aleatoria en el genoma, tienen afinidad por sitios en los que ocurre la expresión génica activa, lo que puede suponer un riesgo de oncogénesis de inserción.

Hasta finales del 2023, la FDA informó sobre 22 casos de cánceres de células T que ocurrieron después del tratamiento con productos CAR-T. Estos incluían linfoma de células T, leucemia de linfocitos grandes granulares, linfoma periférico de células T y linfoma cutáneo de células T. La mayoría se manifestaron dentro de los 2 años posteriores a la intervención (1 a 19 meses), y aproximadamente la mitad ocurrió dentro del primer año. El número reducido de casos y la variación en el uso del producto impiden sacar conclusiones de una posible asociación.

En tres casos en los que se ha realizado secuenciación genética hasta la fecha, se ha detectado el transgén CAR en el clon maligno, lo que indica que el producto CAR-T estuvo muy probablemente implicado en el desarrollo de las patologías. Con más de 27.000 dosis, la tasa general de cánceres de células T entre las personas que han recibido estas terapias parece ser bastante baja, incluso si se supone que todos los casos reportados son relacionados con el tratamiento. 

La complicada recolección y conservación de las muestras patológicas para realizar pruebas moleculares, hace que no sea posible determinar si el cáncer de células T está asociado con el constructo CAR en todos los casos reportados.

Es importante que los médicos que atienden a personas que han recibido células CAR-T informen la aparición de cualquier nuevo cáncer. Deben comunicarse con el fabricante o la FDA para reportar el evento y obtener instrucciones sobre la recolección de muestras para el posterior análisis del transgén CAR.

En el futuro, particularmente a medida que se considere el uso de células CAR-T para indicaciones fuera de hematología y oncología, nuevas estrategias que impliquen la inserción dirigida del constructo CAR en loci específicos podrían ayudar a reducir el riesgo de cánceres. Las estrategias de pruebas tumorales exhaustivas también podrían proporcionar información adicional sobre el riesgo y la naturaleza de estas patologías.

Por ahora, los cánceres secundarios de células T que ocurren después del uso de la terapia CAR-T para el tratamiento de cánceres hematológicos en recaída o refractarios parecen ser eventos adversos relativamente raros. El etiquetado adecuado de los productos será un recurso que ayude a los médicos a gestionar las conversaciones con los pacientes sobre los beneficios y riesgos asociados a la terapia.

Fuente bibliográfica

Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy

Verdun N, Marks P.

Center for Biologics Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Silver Spring, MD.

N Engl J Med 2024; 390:584-586

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