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07 Mayo 2018

Grasa propulsora de cáncer prostático

La obesidad se acerca a proporciones epidémicas en todo el mundo e incide en muchas enfermedades crónicas, incluido el cáncer. Sus consecuencias fisiológicas incluyen un estado de inflamación crónica asociada con un mayor riesgo de cáncer con progresión a fenotipos agresivos. Aunque los mecanismos subyacentes aún no han sido bien definidos, la obesidad operaría por medio de efectos intrínsecos de las células, que son el motor metabólico tumoral para prosperar en ambientes en los que una célula normal no proliferaría. Por lo tanto, entender los mecanismos por los cuales una mayor adiposidad promueve la incidencia o la agresividad del cáncer puede conducir a nuevas estrategias para prevenir y tratar la enfermedad.


Agresividad y metástasis

Un reciente estudio de Ming Chen y colaboradores ofrece nuevas perspectivas sobre cómo la obesidad inducida por una dieta alta en grasas puede promover el cáncer de próstata agresivo (figura 1). Aunque la mayoría de los cánceres de próstata son relativamente indolentes y por lo tanto no ponen en peligro la vida, desarrollan una enfermedad altamente agresiva y metastásica en un subgrupo de pacientes, y la obesidad se ha relacionado con este aumento en la agresividad (doi:10.1038/s41588-017-0027-2).

Los autores analizaron dos genes supresores de tumores clave, PTEN y PML, que protegen contra el cáncer prostático. Los genes supresores de tumores promueven las funciones celulares que previenen el cáncer, por lo tanto, su pérdida se asocia a menudo con el desarrollo acelerado de fenotipos cancerígenos. La pérdida de PTEN y PML ocurre a menudo en las formas más agresivas de cáncer de próstata. Chen y sus colegas investigaron las consecuencias funcionales de la pérdida de estos genes usando ratones deficientes en estos genes.

Se encontró que en ratones deficientes en PTEN en la próstata, se desarrolló cáncer de localmente invasivo, mientras que en el 30% de los animales que carecían de ambos genes se desarrolló cáncer de próstata que hizo metástasis hacia los ganglios linfáticos. La interpretación de estos hallazgos sugirió que estos genes trabajan juntos para suprimir un fenotipo de cáncer de próstata más agresivo.

Para entender cómo puede ocurrir esto, Chen y sus colegas analizaron el perfil molecular de los tumores de estos animales para identificar los genes y las vías biológicas que se expresan diferencialmente en tumores agresivos en comparación con los tumores indolentes. Evidenciaron un hallazgo que sugiere una asociación entre la producción de grasa por las células cancerosas de la próstata y un fenotipo agresivo. De hecho, mostraron que los tumores que se desarrollaron en los ratones después de la pérdida de PTEN y PML tenían altos niveles de lípidos en sus células.

También encontraron pruebas de que el aumento en la producción de lípidos es gatillado por la por activación de las vías de señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) que a menudo están desrreguladas en el cáncer de próstata. Estos hallazgos sugieren que la grasa puede proporcionar una señal intrínseca a las células para promover subtipos agresivos de cáncer de próstata mediante la activación de la señalización MAPK. Para poner a prueba esta idea, alimentaron los ratones propensos a tumores con una dieta alta en grasas y se investigó si se desarrollaban tumores más frecuentes o más agresivos.

Los resultados mostraron que la dieta alta en grasa imitaba el efecto de la pérdida de genes supresores de tumores; en particular, el ratón "obeso" tenía una mayor tendencia al desarrollo de metástasis, las que ocurrieron no sólo en la linfa sino también en tejidos blandos como el pulmón. Aprovechando estos hallazgos, los autores luego investigaron si la fatostatina, una pequeña  molécula que se dirige a un regulador clave de la producción de lípidos, podría prevenir la metástasis. De hecho, los ratones tratados con fatostatina tuvieron menor incidencia de metástasis y cantidad de tumores que los controles. En general, estos resultados sugieren que la reducción de los niveles de grasa en las células de la próstata puede mejorar los resultados del cáncer de próstata.

Figura 1. Cáncer de Próstata Graso y Metastásico.

Un estudio reciente en un modelo de ratones, llevado a cabo por Ming Chen y colaboradores demostró que la eliminación de dos genes supresores de tumores, que comúnmente se pierden en el cáncer de próstata, da lugar a la activación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) y al aumento de la producción de lípidos en el cáncer de próstata (panel A). Los autores observaron un efecto similar cuando los ratones fueron alimentados con una dieta alta en grasas, y encontraron que el efecto fue suprimido con la administración de fatostatina, una molécula que bloquea la adipogénesis (panel B). Las flechas hacia arriba indican aumento, y hacia abajo, disminución.

Un hallazgo clave del estudio es que los lípidos promueven el cáncer de próstata agresivo a través de mecanismos que son intrínsecos al tumor (figura 1). Hay muchos activadores de la señalización de MAPK. La pérdida de PML puede representar sólo uno de los múltiples factores en que esta vía puede ser activada en las células de cáncer de próstata. Otro punto a considerar es que la obesidad, y en particular las dietas altas en grasa, tienen muchas consecuencias fisiológicas en todo el organismo. Quizás otros mecanismos potencian las consecuencias intrínsecas celulares de la presencia de los lípidos en los tumores para promover el cáncer agresivo. Además, la obesidad no es equivalente de una alta ingesta de grasa. Sin duda, el consumo elevado de azúcares  puede llevar a un aumento sustancial de peso y a una alteración del metabolismo celular.  Esto plantea interrogantes sobre si mecanismos similares serían operables en los casos en que el aumento de peso no fuese la consecuencia de una dieta alta en grasas y si pudiese esperarse que la fatostatina sea eficaz en la prevención de la agresividad del cáncer de próstata en tales casos.

Otra pregunta es si estos investigadores están estudiando el cáncer de próstata letal, ya que la mayoría de los hombres que mueren de cáncer de próstata no es por metástasis en los ganglios linfáticos, y las metástasis al pulmón son raras. En particular no está claro si estos modelos de ratón son ciertos sustitutos para el cáncer de próstata letal a medida que ocurre en los hombres, en los que la metástasis ósea es una de las principales causas de letalidad.

Además, se desconoce si la vía de señalización del receptor de andrógenos se ve afectada en los tumores de próstata de los modelos usados por los investigadores. El receptor androgénico es un conductor maestro del cáncer de próstata y es particularmente relevante para subtipos agresivos, sin embargo se sabe que su señalización está disminuida en la obesidad. No está claro si el aumento de los niveles de grasa afecta al receptor de andrógenos en el modelo estudiado.

Por último, la pregunta implícita es si estos estudios en ratones probarán en última instancia ser relevantes para el cáncer de próstata humano. Esta es una pregunta fundamental porque es ideal para estudiar las consecuencias fisiológicas de factores que promuevan o perturben la producción de grasa a medida que surjan espontáneamente en todo el organismo. Tal estudio no se puede lograr con el uso de cultivos celulares o modelos de xenoinjerto.

Sin embargo, aunque los modelos de ratón permiten estudios en el ambiente nativo su potencial desventaja es que que los procesos fisiológicos en roedores pueden ser muy diferentes a los humanos, y por lo tanto la respuesta observada en los animales podría no recapitular completamente lo que realmente ocurre en pacientes con cáncer de próstata. Los hallazgos de Ming Chen y sus colegas garantizan estudios futuros para validarlos en casos de cáncer de próstata humano. De ser validados, sus hallazgos pueden ser altamente relevantes para la comprensión del desarrollo de subtipos mortales de esta enfermedad.

Fuente bibliográfica

Prostate Cancer Metastasis — Fueled by Fat?

Cory Abate‑Shen, Ph.D.

Departments of Urology, Medicine, Pathology and Cell Biology, and Systems Biology, Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Medical Center, New York.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1800808

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