Fiebre amarilla: infección que prevalece
La fiebre amarilla es una enfermedad zoonótica viral transmitida por mosquitos, endémica en regiones tropicales y subtropicales de África y América del Sur. Su agente etiológico es el virus de la fiebre amarilla perteneciente al género Flavivirus y familia Flaviviridae. Muchos ejemplares de esta familia son transmitidos por artrópodos, motivo por el cual reciben la denominación genérica de arbovirus que proviene del inglés arthropod-borne viruses (virus llevados por artrópodos). La presentación clínica de la patología es variada: fluctúa desde una enfermedad febril leve y autolimitada (frecuente) hasta un cuadro hemorrágico con daños miocárdico, renal y hepático graves, potencialmente mortales.
A lo largo del tiempo la fiebre amarilla ha causado numerosas epidemias con elevadas tasas de mortalidad. Actualmente, en poblaciones no vacunadas, afecta a unas 200.000 personas cada año causando la muerte de 30.000 de ellas [1]. La enfermedad está presente en varios países de América Central, Sudamérica y el Caribe (figura 1). Los países latinoamericanos que han reportado un mayor número de casos son Bolivia, Brasil, Colombia Ecuador, Perú y Venezuela, notificándose desde 1985 un total de 3.012 casos con 1.807 eventos fatales lo que da cuenta por un lado de la gravedad del problema y por otro de la insuficiente notificación y seguimiento de la patología. Entre los meses de enero de 2016 y 2018, Brasil ha registrado la mayoría de los casos en áreas geográficas en las que, durante décadas, no se había reportado la circulación del virus. Como medida preventiva, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la vacunación para viajeros que visiten lugares en donde la fiebre amarilla es endémica, sobre todo si ha habido nuevos brotes como es el caso de numerosos estados de Brasil, en donde se ha incrementado el riesgo de infección, incluidos los estados de Rio de Janeiro y São Paulo [2].
Por su parte Perú, que en 1995 experimentó el brote más grande de los últimos 40 años con 499 casos reportados y 192 muertes, en 2018 ha notificado 3 casos probables de fiebre amarilla, uno de los cuales fue confirmado por pruebas de laboratorio. Todos ellos sin antecedentes de vacunación [2].
La transmisión del virus de la fiebre amarilla ocurre en dos ciclos: uno selvático y otro urbano [3]. Actualmente el patógeno está presente en la naturaleza predominantemente en su ciclo selvático, en el que sus huéspedes son primates no humanos y sus vectores son mosquitos selváticos de los géneros Aedes y Haemagogu. Durante este ciclo, la infección en humanos es esporádica y ocurre por la picadura de mosquitos infectados. En tales casos las personas se consideran huéspedes accidentales del virus.
En su ciclo urbano, el vector predominante es el mosquito Aedes aegypti, especie que puede transmitir el virus a su descendencia de manera transovárica, siendo responsable de la persistencia del patógeno en la naturaleza en ausencia de huéspedes vertebrados. Las epidemias de fiebre amarilla se producen cuando personas expuestas al vector en zonas selváticas introducen el virus en lugares de gran densidad poblacional y donde la mayoría de los individuos tiene escasa o nula inmunidad por falta de vacunación. Debido a la elevada cantidad de mosquitos en algunas áreas urbanas, estos vectores pueden transmitir el virus entre personas.
Figura 1. Zonas de Sudamérica en riesgo de transmisión del virus de la fiebre amarilla.
Fuente: Lancet Infect Dis. 2011 Aug;11(8):622-32
Acerca del virus y la enfermedad
A través de su proteína de envoltura, el virus de la fiebre amarilla se une a la superficie de la célula huésped gracias a la interacción con uno o más receptores celulares.
La replicación viral es rápida y se inicia en el mismo sitio de la inoculación (tejido subcutáneo). Muy pronto el virus se disemina a través de vasos linfáticos hacia linfonodos regionales, lugar donde se replica principalmente en monocitos y macrófagos. Posteriormente, también por vía linfática el virus alcanza el hígado, donde se replica activamente generando viremia elevada y propagación a otros tejidos. Es en este momento cuando un mosquito puede infectarse al picar a una persona afectada por el patógeno, e inocularlo luego a nuevos huéspedes, propagando la enfermedad [4].
La fiebre amarilla grave se caracteriza por insuficiencia hepática, falla renal, coagulopatía y shock. La enfermedad presenta síntomas similares a otras infecciones virales hemorrágicas que cursan con hepatitis, pero la lesión hepática y los daños renales pueden ser diferentes. Por ejemplo, la lesión hepática en la fiebre amarilla es debida a apoptosis, sin una respuesta inflamatoria relevante. El hígado es el órgano blanco principal del virus y dentro de los hallazgos histopatológicos más importantes se encuentra la degeneración eosinofílica de hepatocitos y células de Kupffer, y la presencia de depósitos grasos microvesiculares en los hepatocitos. Pese a que muchas células hepáticas pueden ser destruidas, el hígado de los sobrevivientes puede sanar sin fibrosis posnecrótica [5].
El daño renal se caracteriza por degeneración eosinofílica y depósitos grasos en el epitelio tubular a consecuencia del deterioro celular causado por la replicación viral. Al progresar, la infección causa una glomerulonefritis que puede evolucionar a una insuficiencia renal aguda.
Las lesiones hemorrágicas en otros órganos y las lesiones degenerativas en el miocardio completan el cuadro clínico que genera falla multiorgánica, eventualmente fatal. Las hemorragias son un cuadro grave. Son precedidas por fiebre y generan la muerte hasta en la mitad de los casos [5]. Pueden manifestarse en diferentes lugares del cuerpo, pero son más comunes en el tracto gastrointestinal. Las hemorragias se acompañan de trombocitopenia y de coagulación intravascular diseminada (CID), en la que existe un consumo acelerado de plaquetas y factores de coagulación, por la excesiva y desregulada producción de trombina.
La respuesta inmune
La infección por el virus de la fiebre amarilla conduce a una respuesta de tipo humoral y celular, basada en la producción de anticuerpos y linfocitos citotóxicos. El aumento de la concentración de anticuerpos por lo general se correlaciona con una recuperación [6]. Los anticuerpos neutralizantes pueden persistir durante muchos años tras la infección. Tanto la respuesta humoral como la celular son necesarias para conferir inmunidad y eliminar la infección: los anticuerpos ofrecen protección frente a nuevas infecciones y los linfocitos citotóxicos eliminan células infectadas. Respecto de esto último, se desconoce en qué medida la acción de estos linfocitos puede tener un rol patogénico en el daño tisular observado en la enfermedad [5].
Cómo se manifiesta la enfermedad
Frecuentemente la infección cursa de manera asintomática o con un cuadro similar al resfriado. Tras un período de incubación, el 20 al 50% de los infectados desarrolla síntomas: fiebre, cefalea, dolores musculares, náuseas, vómitos y cansancio. Aunque el inicio de la sintomatología suele ser abrupto, la infección puede ser autolimitada. Sin embargo, un 20% de los casos puede evolucionar a un síndrome grave y aproximadamente la mitad de estos casos fallece en un plazo de 7 a 10 días [7]. La variabilidad de la respuesta frente a la infección se atribuye a diferencias en la patogenicidad de las cepas virales, componentes intrínsecos del huésped, diversidad en la respuesta inmune y condiciones medioambientales [5].
Clínicamente se presenta en tres etapas: infección, remisión e intoxicación [8]. La primera tiene una duración de 3 a 6 días y se caracteriza por viremia y elevados títulos virales. Se presenta un estado febril inespecífico similar al de la gripe u otras enfermedades hemorrágicas virales. La fiebre puede superar los 39°C y acompañarse de malestar general, escalofríos, cefalea, mialgias, náuseas, mareo, vómitos y dolor abdominal. El examen físico muestra congestión de las conjuntivas y de la cara; la bradicardia es frecuente. La albuminuria, leucopenia con neutropenia relativa y elevación de transaminasas pueden sugerir el diagnóstico. Sin embargo la confirmación se realiza por detección de IgM específica en suero mediante ELISA, con el inconveniente de que sólo es detectable en fases avanzadas de la enfermedad. En el período inicial de viremia es posible detectar el ARN viral en sangre mediante RT-PCR [9].
Esta primera etapa es seguida por un período de remisión que dura entre 2 y 48 horas. Puede ocurrir una mejora clínica y disminución de la viremia. En esta etapa la mayoría de los pacientes se recupera completamente. Sin embargo un 15 a 20% progresa a la etapa de intoxicación, en la que los síntomas reaparecen. Fiebre alta, hemorragias y disfunción hepática, renal o cardiaca son características. La ictericia también es frecuente en esta etapa. Bradicardia, dolor abdominal epigástrico, hemorragia digestiva (“vómito negro” y melena), epistaxis y metrorragia constituyen otras manifestaciones de severidad. Los anticuerpos contra el virus pueden ser detectados en esta fase, mientras que la viremia usualmente está resuelta, por lo que las pruebas basadas en RT-PCR no son útiles en este período.
En estadios más avanzados la patología conduce a una miocarditis, alteraciones neurológicas e incluso shock irreversible que finalmente causa la muerte en el 20 al 60% de los pacientes que llegan a esta etapa, generalmente entre el séptimo y décimo día posteriores al inicio de los síntomas.
El virus de la fiebre amarilla es el arbovirus más severo que ha circulado en América, y aunque las campañas de vacunación y esfuerzos para controlar el vector han eliminado el patógeno en muchas áreas, los ciclos de transmisión selvática continúan ocurriendo en regiones tropicales. El brote más reciente en Brasil pone de relieve este fenómeno. Los médicos deben estar alerta ante cualquier síntoma sospechoso, especialmente en viajeros que regresan de regiones afectadas. Como ocurre con todas las enfermedades infecciosas potencialmente reemergentes, la concientización y preparación en materias de salud pública son esenciales para prevenir el resurgimiento de esta histórica amenaza [8].
Por Nicolás Sandoval Astudillo.
Referencias
[1] Viscerotropic Disease Associated with vaccination against yellow fever: Case Studies. Guide for Participant. ISBN 978-92-75-11756-9.
[2] Organización Panamericana de la Salud / Organización Mundial de la Salud. Actualización Epidemiológica: Fiebre amarilla, 16 de febrero de 2018, Washington, D.C. OPS/OMS. 2018.
[3] Lancet Infect Dis. 2011 Aug;11(8):622-32.
[4] Rev Chil Infect (2001); 18 (1): 64-68. Fiebre amarilla.
[5] Virología Clínica. Editorial Mediterráneo 2011. Virus transmitidos por artrópodos (arbovirus).
[6] Microbiología Médica. Sherris 5° ed. Mc Graw Hill. Virus transmitidos por artrópodos y otros virus zoonóticos.
[7] OMS. Centro de prensa. Fiebre amarilla. Junio 2016.
[8] N Engl J Med. 2017 Apr 13;376(15):1397-1399.
[9] Control of Yellow Fever. Field Guide. ISBN 92 75 11603 2.
