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Proteína de fusión

La leucemia mieloide aguda (AML) y la leucemia linfoblástica aguda (ALL) son originadas por diferentes alteraciones genéticas, que incluyen reordenamientos cromosómicos y mutaciones en genes que controlan de la proliferación y diferenciación de células progenitoras hematopoyéticas. Las translocaciones  cromosómicas del gen que codifica para la proteína de linaje leucémico mixto (MLL)  son anormalidades genéticas recurrentes encontradas en pacientes con AML y en personas con LLA, y son especialmente prevalentes en las leucemias infantiles. La fusión de MLL (también llamada KMT2A) con uno o más de sus 70 genes asociados, conduce a la expresión de proteínas quiméricas de fusión MLL, las que conservan el fragmento N-terminal de la MLL de tipo silvestre (MLL wt, del inglés wild type) pero que se fusiona al extremo C-terminal de su proteína compañera. MLL es una enzima que modifica la metilación de las histonas y por lo tanto cambia los niveles de transcripción (expresión) génica. Las células leucémicas con translocaciones de MLL expresan la proteína normal y la proteína de fusión.

La proteína de fusión se une a un subconjunto de genes diana a los que la proteína solvestre MLL normalmente se une, y altera los niveles de su transcripción. La expresión de la proteína de fusión conlleva al desarrollo de leucemias agudas agresivas que responden pobremente al tratamiento, lo que destaca la necesidad de implementar nuevas terapias. Actualmente existen enfoques experimentales para dirigirse a proteínas de fusión MLL causantes de leucemias, sin embargo, aún no se han validado clínicamente.

Liang y colaboradores (Cell. 2017 Jan 12;168(1-2):59-72) reportaron recientemente que la expresión de la proteína de fusión MLL es mucho más abundante que la expresión de tipo silvestre en las células leucémicas. Mediante el uso de enfoques bioquímicos se encontró que la enzima E2O (UBE2O), una ubiquitina ligasa, interacciona con la MLL wt - pero no con proteínas de fusión MLL - e induce la degradación de la proteína MLL. Los autores descubrieron que la vía de señalización de la interleucina-1 (IL-1) está implicada en la regulación de la estabilidad de proteínas MLL y encontraron que una quinasa (una enzima que fosforila y de ese modo regula la actividad de proteínas) llamada IRAK4, que es activada por señalización dependiente del receptor de IL-1, fosforila UBE2O, lo que lleva a una mayor interacción MLL - UBE2O y por ende mayor degradación de la proteína MLL (figura 1A). Este proceso podría ser bloqueado con una molécula pequeña inhibidora de IRAK4 e IRAK1 (una quinasa similar), lo que conduciría a una reducción entre la interacción entre UBE2O y MLL, promoviendo la estabilidad de MLL wt. El incremento relativo en el nivel de esta proteína conduce al desplazamiento de la proteína de fusión MLL de los genes diana (figura 1B).

Figura 1: Estabilización de la proteína de leucemia de linaje mixto (MLL).

Liang y sus colegas encontraron que la activación de la vía de la interleucina-1 (IL-1) y de IRAK4 en células de leucemia que han sufrido reordenamiento del gen MLL lleva a la fosforilación de la enzima E2O (UBE2O)  los que resulta en una mayor interacción entre UBE2O MLL tipo silvestre y degradación de MLL (panel A). El bloqueo de la señalización de IL-1 con el uso de inhibidores duales IRAK1-IRAK4 o inhibidores selectivos de IRAK4 lleva la estabilización de MLL tipo silvestre, la que compite con la proteína de fusión MLL por la posición en genes diana y de ese modo amortigua la transcripción aberrante de genes que median la supervivencia celular y su proliferación (panel B).

Para evaluar el potencial terapéutico de la estabilización de MLL wt a través de la inhibición de IRAK, los investigadores probaron la actividad de inhibidores duales y selectivos de IRAK1 e IRAK4 y encontraron que ambos bloqueaban selectivamente la proliferación de células leucémicas que han sufrido rearreglos del gen MLL. También demostraron que la inhibición de IRAK o la depleción de UBE2O resultaron en un desplazamiento de la proteína de fusión desde un subconjunto de genes diana, lo que lleva a una disminución de la expresión de genes asociados con la estimulación de la proliferación celular y activación de las células (figura 1B). Por último, el tratamiento con inhibidores de IRAK, retrasó sustancialmente la progresión de la enfermedad in vivo en un modelo de ratón para el estudio de la leucemia.

Queda por establecer si la prevención de la degradación de MLL es suficiente para superar la actividad oncogénica de la proteína de fusión en la leucemia. Como señalaron los autores, la estabilización de la proteína de tipo silvestre conduce a una menor ocupación de las proteínas de fusión en los genes diana. Sin embargo, se requieren más estudios para resolver estos asuntos y definir la ventana terapéutica de nuevos medicamentos experimentales para mejorar la estabilidad de MLL. Sin embargo, Liang y sus colegas han descrito una nueva estrategia experimental para tratar el reordenamiento de genes MLL en la leucemia, que es conceptualmente diferente a enfoques anteriormente descritos, la quese dirige directamente a los complejos de la proteína de fusión MLL. Es tentador especular que enfoques similares podrían ser explorados en un contexto más general en varios tipos de cáncer asociados a translocaciones cromosómicas.