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17 Junio 2019

El vínculo entre la hematopoyesis y aterosclerosis

La disminución de la incidencia de la enfermedad cardiovascular (ECV) y la mejora del pronóstico se deben, en parte, al desarrollo de nuevos tratamientos y la acumulación de conocimiento sobre los mecanismos de la enfermedad. Más específicamente, la introducción de terapias hipolipemiantes como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) y los inhibidores de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), así como los cambios en el estilo de vida, han reducido el riesgo de padecer ECV de una manera impresionante. Sin embargo, las complicaciones cardiovasculares siguen siendo una de las principales causas de discapacidad y muerte en el mundo occidental, y se necesitan nuevas estrategias para reducir el gran riesgo residual. En el caso puntual de la ECV aterosclerótica, se ha reportado una relación directa entre la dislipidemia y la activación de las células madre progenitoras hematopoyéticas (HSPC): la hipercolesterolemia promueve la proliferación de las HSPC, favoreciendo la leucocitosis y la acumulación de colesterol en las paredes de las arterias. 


Colesterol y respuesta inflamatoria

Cada vez existen más pruebas de que la aterosclerosis se debe no sólo a la dislipidemia, sino también a la inflamación. Los estudios experimentales han demostrado repetidamente que la inflamación tiene un papel en la aterosclerosis, y el Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS) proporcionó datos clínicos que muestran que la inflamación es un factor importante de la ECV aterosclerótica. Los resultados de ese estudio, que se publicaron en 2017, mostraron que enfocarse en la respuesta inflamatoria mediante un anticuerpo contra la interleucina-1β lleva a una menor incidencia de eventos cardiovasculares recurrentes, en comparación a placebo.

La inflamación en la aterosclerosis se manifiesta por una mayor presencia de células inmunitarias y mediadores inflamatorios en la placa aterosclerótica, pared arterial y tejidos linfoides, así como en la circulación. Varios estudios han demostrado que la condición proinflamatoria sistémica en la ECV, se origina en una etapa temprana de hematopoyesis en las células madre progenitoras hematopoyéticas (HSPC, del inglés hematopoietic stem and progenitor cells) que eventualmente se diferencian y renuevan en los linajes mieloides, linfoides y eritroides de la médula ósea.

Se ha reportado una relación directa entre la dislipidemia y la activación de las HSPC. La hipercolesterolemia hace que proliferen las HSPC, lo que conduce a la leucocitosis y a aterosclerosis tanto en modelos animales como en humanos. De hecho, los estudios han indicado un papel regulador apreciable para las vías de eflujo de colesterol en la movilización de las HSPC de la médula ósea.

Figura 1. Secuelas hematopoyéticas del metabolismo del colesterol.

Sobre la base de sus estudios de modelos de pez cebra y ratón, Qilin Gu y colaboradores (DOI: 10.1126/science.aav1749) describieron recientemente una relación mecanicista entre el metabolismo del colesterol y la inflamación. Como se muestra en el panel A, encontraron que la proteína de unión 2 a apolipoproteína A-I (Aibp2) facilita el flujo de colesterol del endotelio hemogénico en la médula ósea al aumentar la aceptación del colesterol por parte de la lipoproteína de alta densidad (HDL). Paralelamente, el retículo endoplásmico detecta la disminución del colesterol, lo que desencadena la activación del factor de transcripción Srebp2, que es el elemento regulador del esterol. Este factor de transcripción, a su vez, une los motivos del ADN en los elementos reguladores de los genes del metabolismo del colesterol, además de Notch, facilitando así la transcripción de estos genes. Notch induce una expansión del conjunto de células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC) en la médula ósea. Como se muestra en el panel B, en las personas con dislipidemia, los niveles de SREBP2 y NOTCH activados y el número de HSPC son elevados; esto es consistente con la dislipidemia que agrava una respuesta inflamatoria iniciada en la médula ósea. LDL denota lipoproteína de baja densidad.

El papel clave de la familia Notch en la especificación de las células madre hematopoyéticas inspiró a los científicos a investigar los efectos de Aibp2 y Srebp2 en la vía de señalización de Notch. Observaron que la deficiencia de la señalización de Aibp2 y Srebp2 regulaba a la baja la señalización de Notch y que la secuencia (o motivo) de unión de ADN de Srebp2 estaba altamente enriquecida en Notch y en los genes que regulan la síntesis de colesterol. Estos hallazgos revelaron que las vías de la hematopoyesis y el metabolismo del colesterol están estrechamente relacionadas y se controlan mutuamente.

Estos datos llevaron a los autores a investigar si el mecanismo que identificaron en la hematopoyesis del desarrollo también es relevante para la hematopoyesis en adultos, especialmente en relación con la hipercolesterolemia. Encontraron que, en humanos, los niveles de lipoproteínas de baja densidad se correlacionaban con la proporción de HSPC en sangre y que SREBP2 y NOTCH se activan y se regulan al alza en HSPC aislados de personas con hipercolesterolemia. Esto sugiere que la señalización NOTCH regulada por SREBP2 también orquesta la homeostasis de las HSPC en personas con hipercolesterolemia. Los autores han descubierto así una vía del metabolismo del colesterol que gobierna el surgimiento de las HSPC tanto en el desarrollo como en la expansión de los números de HSPC en la hipercolesterolemia.

Fuente bibliográfica

The Link between Hematopoiesis and Atherosclerosis

Menno P.J. de Winther, Ph.D., and Esther Lutgens, M.D., Ph.D.

Department of Medical Biochemistry, Amsterdam Cardiovascular Sciences, Amsterdam University Medical Centers, University of Amsterdam, Amsterdam.

DOI: 10.1056/NEJMcibr1901397

Ciencia y Medicina

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