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Crecimiento cardíaco adaptativo y mal adaptativo

Los beneficios de la actividad física están bien documentados, los que se extienden a través de una amplia gama de trastornos crónicos. Además de mejorar la condición y fuerza física, aumentan el gasto calórico, lo que conduce a la disminución de tejido adiposo. Más allá de eso, los efectos terapéuticos se prolongan a numerosas afecciones crónicas, incluyendo enfermedad mental (depresión, ansiedad y demencia), enfermedad cardiovascular (hipertensión y enfermedad vascular aterosclerótica), condiciones respiratorias, osteoartritis, osteoporosis, cáncer y trastornos metabólicos (diabetes e hígado graso no alcohólico). El ejercicio también puede tener efectos antiinflamatorios.

Los efectos positivos son particularmente evidentes en las enfermedades del corazón. De hecho, un buen número de estudios, preclínicos y clínicos, han demostrado beneficios significativos en la prevención primaria y secundaria. En los contextos de la enfermedad coronaria, la rehabilitación post-ictus, insuficiencia cardíaca y prevención de la diabetes, pueden proporcionar un beneficio en la mortalidad similar al que ofrece la farmacoterapia. Un reciente estudio realizado en modelos de roedores sugiere incluso que los efectos de la edad materna en el riesgo de enfermedad cardíaca congénita son mitigados por la práctica de actividad física. De hecho, la inactividad es considerada como uno de los principales factores de riesgo modificables de muerte en el mundo

Considerando el evidente provecho de los ejercicios, los mecanismos subyacentes siguen siendo en gran medida difíciles dilucidar. Más allá del gasto calórico con los consiguientes efectos beneficiosos sobre el peso corporal, la adiposidad y los niveles de lípidos en suero, tales mecanismos siguen siendo un foco de intensa investigación.

El ejercicio físico estimula la producción de factores solubles liberados por el músculo esquelético, denominados mioquinas. Estos, a su vez, ejercen acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. La lista de mioquinas sigue creciendo e incluye a interleucinas, factores de crecimiento y sustancias que regulan el crecimiento celular. En conjunto, estas moléculas guían al músculo esquelético, hígado, tejido adiposo, al corazón, cerebro y vasos sanguíneos. Como ejemplo, se ha propuesto que la llamada hormona del ejercicio, la irisina, se libera mediante la actividad de los músculos esqueléticos para actuar sobre las células de grasa blanca para incrementar su gasto de energía por medio de un programa de desarrollo similar al de la grasa parda.

El ejercicio desencadena una potente respuesta adaptativa y de crecimiento en el miocardio. A nivel molecular, impulsa la hipertrofia de los cardiomiocitos, en contraposición a la hiperplasia, en particular por medio de la vía del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I, de la fosfoinositida-3-quinasa (PI3K) y AKT1, y la proteína β Potenciadora de Unión a CCAAT (C/EBPb) y del transactivator CBP/p300-interactuand (CITED4). Cierta evidencia sugiere que la promoción del buen crecimiento cardíaco antagoniza la remodelación mal adaptativa que se activa por el estrés relacionado con la enfermedad.

Un reciente estudio de Xiaojun Liu y colegas (Cell Metab 2015; 21: 584-95) arroja indicios sobre los mecanismos a través de los cuales se promueve el crecimiento adaptativo (sano) del corazón y evita la remodelación cardíaca patológica, revelando un importante papel del microARN miR-222. Los microARN son "frenos" moleculares que se unen a regiones no traducidas 3' del ARN mensajero, lo que lleva a la degradación o represión de su traducción en las proteínas. Como regla general, dirigen las redes biológicas - como la fibrosis o el control del ciclo celular - mediante la represión de múltiples transcripciones que codifican proteínas con funciones relacionadas.

Los investigadores proporcionan pruebas concluyentes que el miR-222 es regulado por el ejercicio y sirve para frenar la remodelación cardíaca patológica y permite al corazón crecer de manera beneficiosa. De acuerdo con este modelo, al silenciar el microARN se promueve el crecimiento del corazón de forma anómala, y la sobreexpresión de miR-222 genera un beneficio adicional. Silenciar el miR-222 por sí solo no es suficiente para desencadenar el crecimiento patógeno del corazón.

La evidencia actual señala que el corazón, en respuesta al estrés, debe elegir entre un crecimiento fisiológico o un camino de remodelación que culmina en última instancia en la miocardiopatía (fig. 1). Si el corazón elige una ruta de acceso, la otra es reprimida. Fundamentalmente, si ya ha elegido el camino de la enfermedad, el estrés fisiológico (por ejemplo, el ejercicio) puede ayudar a que regrese a la normalidad y se mueva hacia un "buen" camino de crecimiento. De hecho, es fascinante que un par de vías promuevan el crecimiento cardíaco adaptativo y bloqueen la remodelación anómala.

Figura 1: desarrollo cardíaco mal adaptativo y adaptativo

El estrés fisiológico, como el ejercicio, promueve el crecimiento adaptativo del corazón. Por el contrario, el estrés patológico provoca la remodelación cardíaca mal adaptativa. La evidencia actual sugiere que estos dos tipos de crecimiento son mutuamente antagónicos y que la promoción del crecimiento adaptativo puede mitigar el cambio relacionado con la enfermedad. El microARN miR-222 sería un "freno" de las vías de remodelación mal adaptativa.

Cómo es que algunos tipos de estrés provoquen el crecimiento adaptativo del corazón, mientras que otros generen hipertrofia patológica? A pesar del considerable esfuerzo para dilucidar estos eventos, los mecanismos subyacentes siguen siendo desconocidos.

Como terapia basada en el estilo de vida, el ejercicio es una potente medicina, con pocos efectos secundarios. En realidad, sigue siendo un medicamento difícil de administrar, ya que es un régimen al que muchos pacientes no pueden adherirse. Sin embargo, este estudio es un paso importante hacia la observación de los positivos efectos. Mirando hacia el futuro, la naturaleza, intensidad y duración de la actividad física son altamente eficaces para evitar la remodelación cardíaca patológica.