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27 Febrero 2023

Desafíos traslacionales en la medicina psicodélica

Nuevas investigaciones en ratones han descrito que un compuesto "psicodélico no psicodélico" tiene efectos ansiolíticos y antidepresivos. La interrogante sería si se puede confiar en que las suposiciones implícitas en modelos animales se traduzcan a los humanos.


El papel de la casualidad en los descubrimientos médicos es bien conocido, incluso en la psiquiatría, lo que explicaría la mayoría de las principales categorías de fármacos actuales. Este principio se extiende a la ketamina y drogas psicodélicas. El hallazgo de los efectos psicoactivos de la dietilamida del ácido lisérgico (LSD) en 1943 fue fundamental en la historia de la medicina psicodélica en Occidente que catalizó una ola de investigación y aplicación clínica en las décadas de 1950 y 1960, ocurriendo gracias a la experiencia humana guiada por el azar después de cientos de años de uso humano de hongos y plantas psicodélicas con fines curativos.

En la primera publicación en inglés sobre el LSD, dos psiquiatras estadounidenses que fueron culturizados por una perspectiva psicoanalítica lo describieron como “perturbador de la barrera de represión” para catalizar la psicoterapia. El especialista británico Humphrey Osmond también quedó impresionado por el LSD y expuso los efectos de la droga como “psicodélicos”, combinando la antigua palabra griega para “alma” con un verbo modificado que significa “revelar”. Nuestra comprensión de la acción biológica de los agentes psicodélicos se ha basado en los hallazgos de las últimas décadas que indican una acción de señalización clave en el receptor de serotonina 2A (5-HT 2A).

Existe un rápido avance hasta el día de hoy, cuando hay un esfuerzo notable para identificar lo que podría llamarse en broma "psicodélicos no psicodélicos". Los investigadores, incluidos Anat Levit Kaplan y colegas, informaron sobre el descubrimiento de compuestos que tienen actividad del receptor 5-HT 2A y producen efectos ansiolíticos y antidepresivos en el comportamiento de los roedores, pero no generan análogos conductuales de la actividad psicodélica.

El equipo de Kaplan compiló, mediante modelos informáticos, una amplia biblioteca de miles de millones de moléculas virtuales con una estructura compartida que luego se examinaron en busca de propiedades específicas, incluida la afinidad selectiva por el receptor 5-HT 2A. Sintetizaron y probaron químicamente 17 de estas moléculas e informaron los efectos de 2 de ellas en el comportamiento de los ratones. Estos no provocaron los efectos que se supone que reflejan la actividad psicodélica (contracción de la cabeza o cambio en la inhibición previa al pulso), y uno de ellos, (R)-70, mostró efectos positivos en varias pruebas de acción antidepresiva o ansiolítica en los animales.

A pesar de la buena sensibilidad, la respuesta de contracción de la cabeza y la inhibición previa al pulso son marcadores no específicos de la actividad psicodélica, teniendo la primera una validez aparente insignificante para la actividad psicodélica en humanos. La inhibición prepulso tiene más relevancia; sin embargo, no es específica para los agentes psicodélicos serotoninérgicos, lo que sigue siendo una limitación. Aunque (R)-70 demuestra propiedades agonistas selectivas en el receptor 5-HT 2A, no mostró afinidad preferencial por el receptor 5-HT 2A sobre el receptor 5-HT 2B o 5-HT 2C. Esta característica es importante, ya que el antagonismo de 5-HT 2C se ha relacionado con efectos antidepresivos; de hecho, esta asociación fue demostrada por los resultados de Kaplan.

Aunque no se debería sobredimensionar este estudio, descartar la impresionante metodología de descubrimiento de fármacos utilizada por ellos, o devaluar la ciencia traslacional por completo, parece necesario llamar la atención sobre los hallazgos de la investigación en humanos y preguntarse si podrían inspirar la traducción inversa para un modelo preclínico más válido y efectivo (tabla 1). Por ejemplo, la entropía de la actividad cortical espontánea se relaciona estrechamente con la experiencia psicodélica real en humanos, demostrando ser predictiva de procesos terapéuticamente relevantes. ¿Qué pasaría si dichos índices pudieran leerse en tiempo real, informar el ajuste de dosis-respuesta y predecir marcadores posteriores de plasticidad heterosináptica?

Tabla 1. Investigación sobre drogas psicodélicas.

Es importante tener en cuenta que todos los ensayos clínicos modernos que involucran drogas psicodélicas clásicas (es decir, agonistas del receptor 5-HT 2A) han incluido apoyo psicológico y control ambiental. ¿Por qué no se miden, controlan o manipulan variables análogas en los estudios en animales? Las interacciones entre las drogas serotoninérgicas no psicodélicas y el medio ambiente se han demostrado en modelos de ratones, y los fuertes efectos neuroplásticos de los agentes psicodélicos implican una dependencia de los efectos del contexto similar, si no mayor. De hecho, el último trabajo de modelado de respuestas que involucra a humanos ha identificado predictores experienciales y extrafarmacológicos de la respuesta terapéutica, como la liberación emocional, la percepción psicológica y la relación terapéutica. Estos factores podrían examinarse en modelos de roedores, por ejemplo, mediante paradigmas de aprendizaje y manipulación ambiental.

¿Por qué vemos que la evidencia y los enfoques de la investigación humana se pierden en la traducción? ¿Es porque la terapia psicodélica es una "forma inconveniente" para el modelado médico convencional? Vale la pena señalar que el esfuerzo de traducción (por ejemplo, de roedores a clínica) ha producido poco en términos de fármacos psiquiátricos en las últimas décadas, lo que explica, en parte, el alejamiento de la industria farmacéutica de la investigación en salud mental.

¿Es tan ilógico sugerir que tomemos nuestras primeras lecciones de la experiencia humana? ¿Es la fenomenología realmente la ciencia más débil? Si (R)-70 u otros psicodélicos no psicodélicos llegan a la clínica, ¿tendrán alguna relevancia para la terapia psicodélica? ¿Podemos estar seguros de que la atención de la salud mental por medio de medicamentos solo resolverá la carga de la salud mental?

Fuente bibliográfica

Translational Challenges in Psychedelic Medicine

Robin L. Carhart-Harris, Ph.D.

Psychedelics Division, Neuroscape, Department of Neurology, University of California, San Francisco, San Francisco, and the Centre for Psychedelic Research, Imperial College London, London.

N Engl J Med 2023; 388:476-477

Ciencia y Medicina

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