Cicatrizar o no cicatrizar
Existe una vÃa que es fundamental para la respuesta fibrótica durante la cicatrización de heridas que conduce a la formación de cicatrices. En un modelo animal, su interrupción con verteporfina elimina la respuesta fibrótica.
La mayorÃa de las heridas de la piel humana se curan dejando cicatrices; algunas son hipertróficas (figura 1A), y un pequeño número mejora mediante queloides de hiperplasia fibrosa (figura 1B). Las cicatrices, especialmente las que resultan de quemaduras térmicas y quÃmicas, provocan desfiguración, discapacidad y mala calidad de vida. El efecto psicológico suele ser devastador. La prevención se limita a la reducción de la tensión en la herida. El tratamiento a menudo implica revisión quirúrgica, a veces repetidamente, y el costo anual es alto; para 2027, se proyecta que alcance unos $ 32 mil millones dólares en todo el mundo. Dada su ocurrencia y costos posteriores, la necesidad de delinear la causa raÃz de las cicatrices y su potencial tratamiento es grande. Entre paréntesis, los queloides son más frecuentes entre personas de ascendencia africana y asiática. Aunque el mecanismo genético subyacente de los queloides ha sido esquivo, se llevan a cabo nuevas investigaciones intensivas en las que se están implementando sólidas herramientas genéticas y epigenéticas.
Transducción de tensión
Un avance reciente en nuestra comprensión de la forma en que se forman las cicatrices es una buena noticia. Shamik Mascharak y colegas informaron que, durante la cicatrización de heridas, el gen Engrailed-1 (En1) se expresa en fibroblastos negativos de linaje En1 de la dermis profunda. La conversión subsiguiente a fibroblastos positivos de linaje En1 da como resultado una respuesta fibrótica. El aumento de tracción induce la conversión de fibroblastos negativos de linaje En1 en fibroblastos positivos de linaje En1 y genera cicatrices. En ratones con inactivación de En1, las heridas no cicatrizan. La vÃa sensible a la tensión comienza con la unión de las moléculas de la matriz extracelular, incluido el colágeno, a los receptores de integrina de superficie de fibroblastos negativos de linaje En1. Cuando la matriz extracelular es rÃgida, las fuerzas de tracción se transmiten a la célula mediante la modulación alostérica del dominio citoplásmico de la integrina. El cambio en la conformación de la cola citoplásmica de la integrina desencadena una vÃa de transducción de señales que se compone de varias proteÃnas, incluida la actina fibrilar. La tensión generada en los filamentos de actina desencadena la translocación de la proteÃna asociada a Yes (YAP) al núcleo, donde induce la transición de fibroblastos negativos al linaje En1 a fibroblastos positivos de linaje En1 (figura 1C). Los fibroblastos positivos de linaje En1 inician la respuesta fibrótica (incluida la expresión de la actina alfa del músculo liso), que genera más tracción y más depósito de colágeno. Este proceso es un ejemplo de la interacción bidireccional entre las células y la matriz extracelular, conocida como "reciprocidad dinámica". Mediante un modelo de ratón, los autores observaron que este circuito de retroalimentación positiva impulsa la respuesta fibrótica; ellos interrumpieron la señalización de YAP genética y farmacológicamente con verteporfina y eliminaron la respuesta fibrótica.
Figura 1: cicatriz hipertrófica, queloide y vÃa sensible a la tensión.
Una cicatriz hipertrófica (panel A) resulta del aumento de la respuesta fibrótica normal durante la cicatrización de una herida. Las cicatrices hipertróficas suelen estar relacionadas con un aumento de la tensión cutánea en el lugar de la lesión. Un queloide (panel B) es un crecimiento hiperproliferativo benigno de fibroblastos dérmicos que se acompaña de una mayor cantidad de colágeno en la matriz extracelular. Los queloides se pueden formar como respuesta a una herida; con menos frecuencia, surgen cuando no hay una lesión aparente y se dan en personas genéticamente susceptibles. Durante el proceso de señalización de mecanotransducción y formación de cicatrices (panel C), el aumento de la tensión entre las células y la matriz extracelular (MEC) conduce a la inducción de la vÃa de la proteÃna asociada a Yes (YAP) de fibroblastos positivos de linaje Engrailed-1 (En1), dando como resultado la deposición de colágeno y la formación de cicatrices. FAK denota quinasa de adhesión focal y RhoA-ROCK denota RhoA y proteÃna quinasa asociada a Rho.
La verteporfina se describió por primera vez como un inhibidor de la vÃa YAP que bloqueaba la proliferación celular en el hÃgado y luego como un inhibidor de la fibrosis en pacientes con colestasis persistente. Posteriormente, se descubrió que el fármaco previene la fibrosis en varios órganos humanos, incluido el pulmón. El equipo de Mascharak dilucidó los procesos moleculares, celulares y patobiológicos de la vÃa YAP en la cicatrización de heridas en la piel y la capacidad de la verteporfina para bloquear dichos procesos y promover la cicatrización regenerativa. La verteporfina es una pequeña molécula (peso molecular, 718,8 Da) aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2000 como fotosensibilizador en terapia fotodinámica para el tratamiento de la neovascularización retiniana. Por tanto, el mecanismo de acción de su indicación actualmente aprobada no está relacionado con el mecanismo de acción mediante el cual la verteporfina previene la formación de cicatrices.
Su inyección local para prevenir la cicatrización serÃa para un nuevo uso, requiriendo por parte de la FDA menos tiempo y costos que la aprobación inicial de un medicamento. Sin embargo, un tratamiento exitoso en ratones no predice necesariamente lo mismo en humanos. El próximo paso probablemente involucrará estudios preclÃnicos en cerdos; dado su gran tamaño y el hecho de que su piel es similar a la de las personas, serÃa un modelo animal útil. Aunque el modelo de ratón se muestra prometedor en la prevención de la cicatrización con el uso de verteporfina, esta puede ser ineficaz en el manejo de los queloides humanos que, a diferencia de las cicatrices normales o hipertróficas, surgen de un proceso predominantemente de proliferación celular, en lugar de una producción de matriz extracelular impulsada por el fenotipo de fibroblasto.
Cicatrices en el desarrollo embrionario y el envejecimiento
La capacidad de cicatrizar de la piel humana lesionada comienza en el tercer trimestre y disminuye con el envejecimiento. En los mamÃferos, la transición entre el segundo y tercer trimestre se acompaña de un cambio en la respuesta a las heridas de la piel: de la regeneración de la piel que contiene apéndices, a la cicatrización sin cicatrices con colágeno reticular normal sin apéndices, a la cicatrización con grandes haces lineales de colágeno. Los resultados de un estudio previo implicaron una relación entre la tensión tisular y la fibrilogénesis del colágeno durante el desarrollo embrionario. ¿Cómo podrÃa ocurrir tal proceso? Se ha observado que el aumento de la expresión de hialuronidasa en el tercer trimestre se acompaña de una disminución de hialuronano y un aumento de colágeno en la piel. Se postula que esta transición de una matriz blanda rica en hialuronano a una matriz más rÃgida rica en colágeno es la razón principal por la que aparecen cicatrices en los mamÃferos a partir del tercer trimestre. Además, la piel envejecida se vuelve flexible porque contiene menos colágeno que la joven. Aunque las heridas cicatrizan más lentamente en los ancianos, dejan rastros mÃnimos. Del mismo modo, las heridas en ratones knock-out de YAP se curan más lentamente que las de ratones control, y se curan sin dejar cicatrices.
El presente enfoque ofrece la esperanza de contar con estrategias para el tratamiento de heridas sin dejar cicatrices (y quizás con regeneración de la piel), asà como una mayor financiación para este tipo de investigación. Dada la considerable carga de heridas que surge durante los conflictos internacionales y la reciente aparición de un aumento de los incendios forestales, el Departamento de Defensa, el Departamento de Asuntos de Veteranos y los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos han dedicado fondos para promover la curación sin cicatrices y juntos han formado el Instituto de Medicina Regenerativa de las Fuerzas Armadas, un consorcio de más de 75 instituciones que trabaja hacia los objetivos de curación sin cicatrices, curación regenerativa y otros intereses compartidos.
Fuente bibliográfica
To Scar or Not to Scar
Richard A.F. Clark, M.D.
Departments of Dermatology and Biomedical Engineering, State University of New York at Stony Brook Health Sciences Center, Stony Brook, NY.
N Engl J Med 2021; 385:469-471
