Controlando el metabolismo y la sensibilidad a la insulina
Dos estudios independientes sugieren una forma común para darle vida a los músculos y prevenir la diabetes. La clave es una molécula necesaria para el ajuste del metabolismo mediante la modificación selectiva y sutil de los programas básicos del metabolismo. La pérdida de esta molécula ubicada específicamente en el músculo produce la quema de grasa muscular y una mayor capacidad de ejercicio. Esta molécula se llama NCoR e integra complejas vías de señalización, adaptando ciertos programas metabólicos de una manera similar a un regulador de voltaje. Los genes involucrados actúan aparentemente en varias líneas y tipos celulares.
Lo que estos hallazgos sugieren es que la limitación de los niveles o acción de NCoR podrían mejorar el metabolismo humano. Además, se producirían medicamentos que apunten específicamente a la actividad de NCoR en un tejido u otro, por ejemplo, en el tejido adiposo con tal de mejorar la sensibilidad a la insulina.
Salud metabólica y receptores nucleares
Ya que la incidencia de la diabetes tipo 2 va en franco aumento, es obvio que se necesitan nuevas terapias. Muchas hormonas y medicamentos que controlan las vías metabólicas funcionan como agonistas o antagonistas de los receptores nucleares, que constituyen una familia de factores de transcripción activados por ligando. Se incluyen, entre muchas otras, los receptores de la hormona tiroidea, vitamina D y las tiazolidinedionas, que se utilizan en seres humanos para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Así, importantes esfuerzos de investigación se han centrado en el diseño de nuevos compuestos capaces de potenciar la función del receptor nuclear para tratar diferentes enfermedades metabólicas. Sin embargo, recientes trabajos realizados por dos grupos de investigadores; Pingping Li y colaboradores (Cell 2011; 147:815-26) y Hiroyasu Yamamoto y colegas (Cell 2011; 147:827-39), sugieren que la función de los receptores nucleares puede ser mejorada mediante el aumento de su sensibilidad a un ligando endógeno.
Los miembros de la familia de receptores nucleares pueden funcionar en presencia o ausencia de ligandos para activar o reprimir genes diana. La capacidad de los receptores nucleares de actuar de esta forma se basa en un cambio conformacional inducido por el ligando que permite que el receptor nuclear reclute diferentes tipos de complejos co-reguladores, cada uno con efecto específico sobre la expresión génica. Clásicamente, los receptores nucleares en ausencia de ligando (o en presencia de un antagonista hormonal) se unen a proteínas nucleares co-represoras, tales como el receptor nuclear co-represor 1 (NCoR1) o el mediador de silenciamiento retinoide y receptores de hormona tiroidea (SMRT) (también conocido como NCoR2), que a su vez recluta un complejo multiproteico que media la represión transcripcional (figura 1). La adición del ligando provoca que el receptor nuclear libere el complejo co-represor y active un complejo co-activador que media la activación transcripcional. Los co-represores han sido implicados en enfermedades tales con como el hipotiroidismo, en el que la interacción persistente del receptor de hormona tiroidea no está ligado a NCoR1 o SMRT, lo que conduce al fenotipo clínico. Sin embargo, el papel de NCoR1 y SMRT in vivo ha sido difícil de discernir debido a que la inhibición completa de cualquiera de sus genes en ratones conduce a la muerte embrionaria.
Para solucionar este problema, ambos grupos de investigadores utilizaron una estrategia genética que permitió eliminar uno de los co-represoress, NCoR1, ya sea en el tejido adiposo o el músculo esquelético de ratones, dejándolo intacto en los demás tejidos. En ambos casos, los animales sobrevivieron y alcanzaron clínicamente la edad adulta. Por lo tanto, estos ratones permitieron el análisis de la función de NCoR1 en el tejido adiposo y el músculo esquelético.
La acción de un receptor nuclear (NR) está determinada por el equilibrio entre co-represores y co-activatores. Se creía que estos receptores (unidos al ADN como heterodímeros con el receptor X retinoide o como homodímeros) integraban a co-represores en ausencia de ligando para mediar la represión de la transcripción a través de la contratación de un complejo multiproteico que permite la desacetilación de histonas (panel A). La presencia de ligando conduce a la liberación de co-represores y el reclutamiento de co-activadores para regular la activación transcripcional a través de la acetilación de histonas y otras modificaciones. Los resultados descritos por las investigaciones lideradas por Pingping Li y Hiroyasu Yamamoto, sin embargo, apoyan la idea que la acción de los receptores nucleares puede ser determinada por las cantidades relativas de co-represores versus co-activatores en presencia de una cantidad fija de ligando (panel B).
El grupo de P. Li generó ratones modificados carentes de NCoR1 sólo en el tejido adiposo; estos aumentaron su tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina a pesar de ser susceptibles a la obesidad con una dieta alta en grasas. Tal fenotipo es similar a la de los animales tratados con tiazolidinedionas, que son potentes ligandos del receptor de peroxisoma-proliferador- activado gamma (PPAR-γ). Estos resultados sugieren que la ausencia de NCoR1 aumenta la sensibilidad de PPAR-γ para disponer de ligandos endógenos y una mayor estimulación de la expresión génica a través de la contratación del complejo co-activador. En apoyo de esta interpretación están los resultados de P. Li y colegas en que los genes diana de PPAR-γ son activados en los adipocitos de estos ratones. Además, PPAR-γ en sí no es fosforilado en un residuo de serina que normalmente inhibe el receptor. Como PPAR-γ sólo se activa en el tejido adiposo, los efectos perjudiciales de las tiazolidinedionas en otros tejidos, probablemente no serían un problema.
Los ratones desarrollados por el grupo de H. Yamamoto carecían de NCoR1 en el músculo esquelético y tenían un fenotipo metabólico beneficioso. Estos animales poseían mejor metabolismo oxidativo con aumento de masa muscular y del contenido mitocondrial, conduciendo a una mejor capacidad de ejercicio. El fenotipo es similar al observado en ratones cuando PPAR-δ, otra isoforma PPAR que está altamente expresada en músculo esquelético, es activado por ligando. En efecto, se observó que los animales mutantes mostraban una activación de los genes diana de PPAR-δ en el músculo y también que NCoR1 regulaba la actividad de otros factores de transcripción en el músculo, incluyendo el receptor de estrógenos relacionado (también un receptor nuclear). Se llegó a demostrar que el ejercicio y el ayuno regulaban los niveles de NCoR1, sugiriendo que puede ser factible la regulación terapéutica de las concentraciones de NCoR1.
El trabajo de ambas investigaciones demuestra claramente que la acción de los receptores nucleares puede ser modulada por el equilibrio entre co-represoress y co-activatores. De hecho, trabajos anteriores apoyan in vivo que la interrupción de las interacciones entre los receptores nucleares y sus represores (NCoR1 y SMRT) aumenta la sensibilidad a la hormona de la tiroides o a las tiazolidinedionas. Así, la focalización de la interacción del receptor nuclear con el co-represor debería permitir activar la señalización de vías de interés. La dificultad está en la orientación específica de los receptores nucleares hacia una forma particular de células.
Fuente bibliográfica
Metabolic Health and Nuclear-Receptor Sensitivity
Anthony N. Hollenberg, M.D.
Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston, USA.
N Engl J Med. 2012 Apr 5; 366(14):1345-7
