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21 Noviembre 2011

Privilegio inmunológico para los trasplantes

Privilegio inmune es un término utilizado para describir ciertos sitios en el cuerpo que son capaces de tolerar la introducción del antígeno, sin provocar una respuesta inmune inflamatoria. Los injertos de tejido son normalmente reconocidos como antígenos extraños en el cuerpo y atacados por el sistema inmunológico. Sin embargo, en los sitios de privilegio inmune, los injertos de tejido pueden sobrevivir durante largos periodos de tiempo sin rechazo. Conocidos sitios inmunológicamente privilegiados son: el cerebro, los ojos, la placenta, el feto y los testículos.

Se piensa que el privilegio inmune es una adaptación evolutiva para proteger las estructuras vitales de los efectos potencialmente dañinos de una respuesta inmune inflamatoria. Por ejemplo, la inflamación en el cerebro o los ojos puede provocar la pérdida de la función del órgano, mientras que la respuesta inmune dirigida contra un feto puede conducir a la pérdida del feto.


El papel de las células T reguladoras para prevenir el rechazo

El trasplante de médula ósea tiene un considerable impacto terapéutico en la supervivencia, pero su utilidad está limitada por la falta de donantes compatibles, así como por los riesgos de rechazo del injerto y el desarrollo de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). Las actuales estrategias intentan abordar estas cuestiones con regímenes de acondicionamiento que a menudo incluyen la radiación, quimioterapia y el uso de fármacos inmunosupresores. Estos se llevan a cabo en un esfuerzo por bloquear la respuesta inmune de las células del huésped y las células de los donantes, facilitando el injerto mediante la creación de espacio en el microambiente. Por desgracia, son de naturaleza tóxica y tienen un alto costo: un porcentaje significativo de los receptores de médula ósea mueren o viven con enfermedades autoinmunes crónicas y debilitantes, a menudo causadas por el sistema inmunológico del injerto original. Por lo tanto, hay una gran necesidad de nuevas terapias que eviten estos problemas, al ejercer un mejor control sobre el sistema inmune durante y después del trasplante. La comprensión del fenómeno denominado “privilegio inmune” y la manera cómo ciertos sitios anatómicos ofrecen protección a la respuesta inmune podría proporcionar pistas sobre la mejor forma de diseñar la próxima generación de terapias inmunosupresoras, menos tóxicas y más eficaces.

Joji Fujisaki y colaboradores (Nature 2011; 474:216-9) acaban de utilizar la tecnología de imágenes en vivo para identificar la médula ósea como un posible sitio de privilegio inmune. Ellos modelaron un injerto alogénico mediante el trasplante marcado de células progenitoras hematopoyéticas (CPH) en cepas de ratones. Mediante microscopía intravital, fueron capaces de detectar estos precursores hematopoyéticos de hasta 30 días después que las células fueron trasplantadas en los animaels no acondicionados, y observaron que estas células se encuentran generalmente cerca de la superficie del endostio dentro de la cavidad ósea. Debido a que las células T reguladoras son inmunosupresoras, los autores buscaron estas unidades cerca de los precursores hematopoyéticos residuales. Utilizando ratones con células T reguladoras marcadas con fluorescencia como receptores, encontraron células T reguladoras en las proximidades de los precursores hematopoyéticos (figura 1). Por el contrario, el trasplante de células alogénicas más diferenciadas no dio lugar a células detectables después de 7 días, antes de su aparente desaparición, estas células se localizaron más lejos del endostio y de las células T reguladoras. La inhibición de las células T reguladoras endógenas por dos métodos diferentes antes del trasplante resultó en un número mucho menor de CPH alogénicas supervivientes, en comparación con el número de CPH alogénicas trasplantadas en ratones con un número normal de células T reguladoras.

Figura 1: modelo de la médula ósea como un posible sitio de privilegio inmune

Este estudio apoya un modelo de privilegio inmune en la médula ósea. Se trasplantaron células progenitoras hematopoyéticas alogénicas dentro de hospedadores no irradiados y se utilizaron imágenes in vivo para detectar las células 30 días después. Las unidades fueron encontradas cerca de la superficie del endostio y adyacente a las células T reguladoras. Con la inhibición de las células T reguladoras (Treg) o la inhibición de la interleuquina-10 (IL-10), la protección de las células alogénicas trasplantadas se pierde, sugiriendo que la activación de células T reguladoras y la liberación de interleucina-10 reprime la activación de células T convencionales y por lo tanto, el rechazo en bloque.

La idea que un trasplante alogénico de células madre y progenitoras pueda sobrevivir sin acondicionamiento o inmunosupresión parece sorprendente. Sin embargo, el conocimiento que la falla de los trasplantes sin supresión se basa principalmente en los estudios de quimerismo de células diferenciadas. Esta investigación es importante en parte porque los autores utilizan la tecnología de imágenes para ver directamente el lugar exacto en la médula ósea, lo que permite comprender las diferencias fisiológicas propias de la capacidad de la células inmaduras y diferenciadas para sobrevivir en un entorno alogénico.

El análisis es interesante porque plantea la posibilidad que los trasplantes alogénicos en hospedadores no acondicionados pueden ser protegidos del rechazo inmunológico por la co-infusión de células T reguladoras. A largo plazo, el éxito del trasplante, sin embargo, la protección por sí sola de las CPH no es suficiente. Por lo tanto, en el futuro, lograr una mejor comprensión de por qué las células inmaduras de preferencia residen en un potencial lugar de privilegio inmune y están asociadas a células T reguladoras, así como también descubrir si las células hematopoyéticas diferenciadas pueden ser protegidas por estas células reguladoras, serán objetivos importantes a dilucidar. Parte de esta tarea implicará esfuerzos para identificar las vías tomadas por las células inmaduras para alcanzar el privilegio inmune. Un paso en esta dirección fue el hallazgo del grupo de Joji Fujisaki, en que la producción de interleucina-10 por células T reguladoras es fundamental para la supervivencia de las células precursoras hematopoyéticas en la médula ósea.

La posibilidad que las células T reguladoras puedan ser útiles en el control del sistema inmune en el trasplante de médula ósea ya ha sido considerada. Ensayos clínicos en curso y estudios en ratón, están utilizando células T reguladoras para orientar la EICH. Los efectos de la co-infusión inducida o naturalmente enriquecida de las células T reguladoras derivadas del cordón umbilical han sido probados, y los primeros resultados sugieren que la entrega de tales células puede proteger contra la EICH, incluso en ausencia de inmunosupresión. Si esto se confirma, sería la prueba que la entrega de células T reguladoras podría proporcionar una estrategia alternativa para evitar el rechazo del injerto. Esto allanaría el camino para regímenes de trasplante menos tóxicos lo que podría beneficiar a un mayor grupo de pacientes y también permitiría el acceso a una población de donantes más fácilmente disponible. Mediante el uso de imágenes para iluminar la arquitectura de un trasplante de médula ósea, los autores destacan cómo una comprensión más fisiológica del privilegio inmune puede ofrecer una nueva visión para proteger al injerto de una respuesta inmune no deseada.

Fuente bibliográfica

Illuminating Immune Privilege — A Role for Regulatory T Cells in Preventing Rejection

Tannishtha Reya, Ph.D.

University of California, San Diego, School of Medicine, La Jolla.

N Engl J Med 2011; 365:956-957

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