Perspectivas para el control de los virus VHB y VHC

Para el VHB se tiene una probada vacuna y un buen grupo de agentes orales para el tratamiento de la infección crónica. Aunque todavía hay una enorme cantidad de problemas para hacer frente a la infección, la vía hacia una efectiva terapia de combinación ya ha sido evaluada en el VIH, y los ensayos clínicos en este ámbito tienen bastante claridad. La entrega de tales combinaciones de drogas en países de escasos recursos donde la prevalencia es elevada creará sus propios desafíos

En cambio, para el VHC no existe vacuna, y las que hay, son tóxicas, complejas y caras, además de ser parcialmente eficaces. El manejo se complica aún más por la coinfección por VIH, cada vez más frecuente en algunos grupos de riesgo. Entonces, ¿por qué la prevención y tratamiento de las infecciones por hepatitis C, aparentemente hasta ahora, van detrás de las infecciones por VHB? Una posible razón es que el VHC fue identificado sólo en 1989, y cultivado con éxito recién el 2005. Sin embargo, el principal obstáculo para el control biológico es su enorme diversidad, tanto en los pacientes como entre poblaciones.

El VHC posee un genoma de ARN variable y la capacidad de evolucionar con el tiempo para eludir los medicamentos y la presión inmunológica. Ha coevolucionado con la población humana durante siglos, si no milenios, y se ha diversificado ampliamente durante este período (figura 1). En comparación, el árbol filogenético del VIH es mucho más compacto ya que este virus ha tenido menos de un siglo de diversificación en los seres humanos.

Las secuencias de nucleótidos fueron seleccionadas al azar de sus respectivas bases de datos que representan a cada uno de los principales subtipos. No se incluyeron los genomas recombinantes. La verosimilitud máxima de los árboles se construyó utilizando el algoritmo GARLI. Los árboles se describe a una misma escala.

El resultado neto de esta diversificación es la existencia de los siete principales genotipos del VHC (el último añadido hace muy poco tiempo) que comparten menos del 80% de homología de secuencia entre sí, y más de 50 subtipos del VHC. A pesar de que estos genotipos pueden haber surgido durante largos periodos de tiempo como cepas endémicas en regiones geográficamente diferentes (por ejemplo, el genotipo 6 en el sureste de Asia), la mayoría se ha extendido a nivel mundial. El genotipo 1 es especialmente común en Europa occidental y los Estados Unidos, aunque el genotipo 3 es también frecuente en el Reino Unido como resultado de su propagación a través de drogas intravenosas utilizadas principalmente por inmigrantes del subcontinente indio.

Múltiples genotipos ocurren en muchos otros virus, incluyendo el VHB, pero su importancia en el VHC es especial debido a la duración y la tasa de éxito de los actuales tratamientos para la infección por VHC (interferón pegilado alfa y ribavirina) que son dependientes del genotipo. Así, los genotipos 2 y 3 están típicamente asociados con tasas de respuesta mucho mayor que los genotipos 1 y 4 (70%-80% a largo plazo, frente al 40%-50%) y requieren periodos de tratamiento más cortos (seis meses frente a un año). La base biológica de estas diferencias es poco clara, los genomas son tan diversos que esas diferencias podrían resultar de múltiples y complejos cambios. Incluso dentro de un mismo genotipo (por ejemplo, el 1), los mecanismos fundamentales detrás de la resistencia al tratamiento de los diferentes subtipos del VHC no están totalmente definidos, aunque ya se ha descrito una determinada sensibilidad al interferón.


El papel de las pruebas de ácido nucleico del VHC

Habida cuenta de estas importantes diferencias clínicas y virológicas entre los genotipos del VHC, las pruebas con el ácido nucleico del VHC tienen una destacada función que desempeñar en la detección y tratamiento del virus y, por tanto, serían factor fundamental de la práctica clínica en los países desarrollados. Lamentablemente, estas evaluaciones moleculares son relativamente complejas y por tanto no universales. Además, no pueden ser igualmente sensibles a la detección de todos los genotipos. Sin embargo, en un reciente artículo publicado en PLoS Medicine por Christian Drosten y colegas, se acaba de describir un nuevo enfoque respecto a las pruebas con el ácido nucleico del VHC.

Los autores crearon un ensayo basado en una región altamente conservada del extremo 3’ del virus (la mayoría de las pruebas actuales se basan en el extremo 5’) y demostraron que es sensible en la detección de una amplia gama de genotipos de poblaciones geográficamente diversas. También trataron de reducir su coste global y, por tanto, el protocolo podría ser especialmente apropiado para los entornos con pocos recursos. Este nuevo ensayo es un paso importante para los laboratorios en dichas regiones y, si se extiende de manera efectiva, podría proporcionar datos relevantes de la prevalencia, impacto clínico, tratamiento y respuesta de los genotipos del VHC, aspectos que en la actualidad están escasamente estudiados.

Si bien, el método convencional de PCR utilizado por Drosten y colegas parece prometedor, otras técnicas, como el bucle mediada amplificación isotérmica (LAMP), también deberían ser consideradas, ya que pocos recursos se requieren para LAMP y su sensibilidad parece ser alta. Al final, sin embargo, la prueba definitiva para cualquier nuevo método de análisis del VHC debería tener utilidad clínica en el campo.


La extrema diversidad viral del VHC

Al conmemorar el Día Mundial de la Hepatitis, el reciente documento de Drosten y colegas, una vez más, llama la atención sobre una de las principales características del VHC: su extrema diversidad viral, que trae enormes retos para el futuro. Su capacidad para evolucionar da lugar al planteamiento de complejos objetivos respecto al desarrollo de vacunas y medicamentos. Sin embargo, los recientes avances en estas áreas proporcionan algunas esperanzas, al menos en el caso de la infección por el genotipo 1. Fundamental para el éxito es el desarrollo de una vacuna efectiva, con una amplia respuesta inmune anti-VHC. Sin embargo, la respuesta inmune a los virus no-genotipo 1 no está bien investigada, y datos recientes sugieren que existe relativamente poca coincidencia de la respuesta inmune a los genotipos 1 y 3. Por lo tanto, no está claro si las vacunas contra genotipos específicos del VHC proporcionarán protección cruzada contra otras cepas. Con los medicamentos, la situación puede ser aún más compleja, incluso para el genotipo 1 que ya posee cierto nivel de resistencia a las drogas.

Futuros estudios de los diversos genotipos del VHC existentes a nivel mundial, nos permitirán entender el impacto clínico del VHC en la población afectada y determinarán nuestras posibilidades de intervenir. Desde que el VHC salió de las sombras hace 20 años, ha demostrado ser "más inteligentes que la media de los virus”. Por lo tanto, es posible que tarde más de 20 años más para que podamos ponerlo de nuevo en su lugar, y probablemente se tenga que recurrir a todos nuestras esfuerzos para hacerlo.