Regresión aterosclerótica

La aterosclerosis es reversible y consiste en la eliminación del colesterol de los macrófagos atrapados en la íntima arterial. Un reciente estudio realizado por Young Mi Park y colegas (J Clin Invest 2009; 119(1):136-145) demostró que estas células espumosas se encuentran aprisionadas por su interacción con las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas y que pueden ser removidas por la exposición a importantes antioxidantes como el resveratrol, un compuesto encontrado en polifenoles de uva y vino tinto, y además, con potenciales propiedades antiaterogénicas.

Antes se pensaba que la aterosclerosis era una enfermedad de almacenamiento de lípidos y que su patología - una lesión o placa causantes de la obstrucción arterial - resultaba simplemente de la acumulación lipídica en las arterias. Actualmente se entiende que las lesiones ateroscleróticas son entidades más sofisticadas. Se trata de focos de inflamación en la pared de los vasos, que a nivel local tienen muchas características de inflamación crónica, incluyendo la presencia de macrófagos, células dendríticas y linfocitos. Los leucocitos se acumulan en determinados lugares, por debajo de las células endoteliales que muestra un fenotipo activado o inflamado.

Las lesiones comienzan con la acumulación de grasas y el progreso de las lesiones patológicas bajo la influencia de daños genéticos y el estilo de vida. Considerando que la mayoría de placas son el resultado de muchos años de paulatino avance de la enfermedad asintomática, el evento obstructivo final es a menudo repentino y trombótico. Durante la mayor parte del transcurso de la vida se van formando estrías de grasas y la manifestación de la afección, varios eventos tendrán lugar a fin de acelerar, retardar e incluso revertir la progresión de la lesión. Que uno de los principales componentes de la aterosclerosis sea la inflamación crónica de la pared arterial plantea inquietudes acerca de la relación entre los acontecimientos inflamatorios y la gravedad de la enfermedad.

La inflamación es una respuesta homeostática normal del cuerpo a las heridas o infecciones. Normalmente, se auto-limita y se restaura la homeostasis. La forma crónica se produce cuando la respuesta inflamatoria no puede resolver la causa o cuando los mecanismos de auto-limitación fallan. Algunos de los factores que contribuyen al avance de la aterosclerosis incluyen la hiperlipidemia, oxidación lipídica, la acumulación de leucocitos en la pared arterial y la formación de los denominados macrófagos espumosos (figura 1). La generación in vivo de lípidos oxidados biológicamente activos puede iniciar y modular la respuesta inflamatoria celular. La acumulación de colesterol (en forma de células de macrófagos espumosos) dentro de las lesiones se debe a la falta de actividad en los flujos de salida de los lípidos, a las vías catabólicas, o ambos.

La formación de la placa aterosclerótica depende de la entrada de monocitos y de macrófagos dependientes de CD36 atrapados en la íntima arterial. Un estudio reciente realizado por el grupo de de Y. M. Park demostró que las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas interactúan con CD36 en el macrófago para facilitar la carga de colesterol y activar una cascada de señalización que conduce, a través de la generación intracelular de especies reactivas de oxígeno (ERO), a la pérdida de control de las células de adhesión y por tanto, a un aumento de la polimerización de actina. Los efectos netos son la mejora de difusión celular con la consiguiente inhibición de la migración in vitro. Este comportamiento celular es compatible con el atrapamiento de células espumosas en la íntima, una característica de la progresión de la enfermedad. Los autores observaron que la movilidad de los macrófagos puede restaurarse con el uso de antioxidantes e inhibidores de la NADPH oxidasa, resultado que concuerda con la posibilidad de salida de células espumosas.

A nivel molecular, los receptores limpiadores (scavenger) de la superficie de los macrófagos desempeñan un papel central en la formación de células espumosas. Por ejemplo, CD36 media la incorporación celular de las LDL oxidadas a través del reconocimiento de fracciones específicas de ácidos grasos truncados y de la fosfatidilcolina oxidada. En consonancia con este análisis, está la ateroprotección observada en ratones hiperlipidémicos que son deficientes en CD36.

Los lípidos bioactivos de las LDL oxidadas que son internalizados por CD36 activan receptores nucleares como el receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma para iniciar la transcripción de programas que regulan la expresión CD36, así como la expresión de otros genes implicados en el metabolismo lipídico. CD36 es una molécula de señalización directa e inicia cascadas de señalización clave.

En su estudio reciente, Park y colaboradores describen un nuevo papel para CD36: regulador de movilidad celular. La adhesión de los macrófagos a la íntima lleva a que la lesión progrese, en donde los macrófagos promueven la supresión de la curación de la íntima (figura 1). El movimiento de los macrófagos implica la formación de lamelipodia (proyección de un citoesqueleto de actina intracelular), la ruptura de las células focales de contacto y el establecimiento de nuevos contactos. Estos procesos a su vez dependen del control del citoesqueleto de actina y de las adherencias focales. Los investigadores encontraron que la señalización de CD36 por las LDL oxidadas (pero no la LDL) promueven la polimerización celular de actina y las adherencias de "cementos", por lo tanto, la captura de macrófagos espumosos en las lesiones. Además, determinaron que CD36 desencadena la inmovilización celular a través de la generación de especies reactivas de oxígeno, que indirectamente activan una quinasa de adhesión focal, que a su vez conduce a un aumento en el nivel de polimerización de actina.

El desequilibrio entre la síntesis de ERO y los antioxidantes se describe como estrés oxidativo. La producción de ERO en el cuerpo es contrarrestada por varios mecanismos antioxidantes. El primero se encuentra a nivel de producción propia. La NADPH oxidasa es la enzima responsable de la producción de especies reactivas de oxígeno, y la inhibición de ésta representa una atractiva diana terapéutica para el tratamiento de muchas enfermedades. Un segundo enfoque consiste en un arsenal de antioxidantes, aunque muchas veces son insuficientes para contrarrestar los efectos de las ERO.

Park y colegas utilizaron dos inhibidores de la NADPH oxidasa, apocinina y difenilenoiodonium, y dosis terapéuticas de los antioxidantes N-acetilcisteína y resveratrol para inhibir la producción de ERO por macrófagos in vitro. Una posterior restauración de la migración celular en presencia de LDL oxidada permitió a las células espumosas romper las adhesiones focales necesarias para la propagación. Los antioxidantes utilizados, además de otros, pueden proporcionar una estrategia terapéutica para el manejo de la aterosclerosis mediante la liberación de macrófagos espumosos y su difusión dentro de la íntima. Tal inversión de la inmovilidad de los macrófagos permitiría el movimiento de las células espumosas, la salida celular y la regresión de la lesión.