Inflamación y gripe H5N1

La aparición del virus H5N1 de la gripe aviar altamente patógeno en Asia y su propagación a nivel mundial ha generado un oportuno recordatorio en la salud pública y planteado los desafíos clínicos en una posible pandemia gripal. Lamentablemente, la investigación clínica llevada a cabo durante los últimos 30 años sobre una enfermedad que podría causar muchas pérdidas de vidas humanas no ha estado orientada hacia el paciente. Actualmente existe un único medicamento oral para el tratamiento de la gripe (el oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa) que además no tiene licencia parenteral, aunque esta forma se está desarrollando. Una cuestión terapéutica clave dirigida recientemente por Bo-Jian Zheng y colaboradores (Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105:8091-8096) en un modelo animal mediante una intervención adyuvante podría mejorar el control de la infección.

La transmisión del virus H5N1 en humanos es un proceso ineficiente, pero una vez que se produce, éste se replica rápidamente, provocando una elevada carga viral en el tracto respiratorio y el aumento de mortalidad. Las células infectadas liberan citoquinas y quimioquinas destinadas a generar la respuesta inmune adaptativa e innata. En las personas, la magnitud de esta reacción es proporcional a la carga vírica, que en sí misma está asociada con el resultado final. Las células inflamatorias infiltran el tejido pulmonar, y junto con los efectos citopáticos directos del virus, se origina la congestión de las vías respiratorias, se afecta el intercambio gaseoso y aparece el síndrome de distrés respiratorio agudo.

Trabajos recientes sugieren que las células epiteliales de las vías respiratorias contribuyen a la inflamación durante la infección por virus H5N1. Los análisis in vitro e inmunohistológicos de tejidos de pulmón a partir de autopsias de pacientes muertos por el virus H5N1 indican que estas células epiteliales activadas producen el factor de necrosis tumoral alfa y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). La inducción de la expresión de COX-2 permite la biosíntesis de prostanoides que ayudan a modular, de forma local, la respuesta inmune. El grupo de Zheng describió la inhibición de la COX-2 en ratones infectados con el virus H5N1 de la influenza y luego los trató con inhibidores de la ciclooxigenasa (figura 1). Encontraron una represión concomitante de las diversas citocinas y quimiocinas en las células epiteliales. Por lo tanto, la expresión de COX-2 parece perpetuar la cascada inflamatoria de manera independiente a la infección viral.

La infección por influenza H5N1 en ratones BALB/c generó características patológicas clínicamente significativas en los tejidos pulmonares asociados con elevados niveles de citocinas y quimiocinas inflamatorias y alta mortalidad. Bo-Jian Zheng y colaboradores encontraron que la coadministración de inhibidores (mesalamina y celecoxib) de la ciclooxigenasa (COX) más la terapia antiviral intraperitoneal (zanamivir) mejoró significativamente la supervivencia de los animales infectados con H5N1 en comparación a la supervivencia de los ratones infectados y tratados con la terapia antiviral sola. La mejor sobrevida se ligó a una reducción de: los marcadores inflamatorios de la proteína inflamatoria de macrófagos (MIP-1), interferón gamma, del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), de leucotrienos en el líquido del lavado pulmonar y del infiltrado celular en el pulmón, así como una linfopenia menos grave, posiblemente debido a los efectos antiapoptóticos de los inhibidores de la COX. Las concentraciones de la prostaglandina E2 (PGE2) se elevaron en los ratones tratados con zanamivir, mesalamina y celecoxib, en comparación con los tratados con zanamivir solamente.

La principal conclusión de los investigadores fue que la coadministración de inhibidores de la COX y la terapia antiviral intraperitoneal mejora significativamente la supervivencia de ratones infectados por el virus H5N1, en comparación con los infectados y tratados sólo con la terapia antiviral. Los animales que recibieron la terapia adyuvante presentaron menos características patológicas de los pulmones, disminución de las concentraciones de citocinas inflamatorias en el líquido del lavado pulmonar y menos linfopenia de las células T, resultados coherentes con el hecho de que la mejor supervivencia es función de la inmunomodulación. Curiosamente, la terapia adyuvante con inhibidores de la COX también afectó la “limpieza” del virus H5N1 en los tejidos pulmonares de algunos ratones, destacando el equilibrio que se debe dar entre la eliminación del patógeno y la nociva inmunoinflamación patológica. Este estudio debería ampliarse a otras especies e incluir más evaluaciones virológicas, farmacológicas e inmunológicas.

Zheng y colegas aplicara una combinación de inhibidores de la COX utilizados en la práctica clínica para el tratamiento de enfermedades no infecciosas y trastornos inflamatorios, y cuyos reconocidos efectos secundarios son minimizados por la urgencia de contar con un esquema contra la infección del H5N1. El reto, como siempre, es proporcionar evidencia clínica de un beneficio de la modulación del sistema inmunológico en las raras y esporádicas enfermedades causadas por la gripe H5N1, que a menudo suelen tratarse varios días después del inicio. El resultado clínico en los pacientes afectados se determinará probablemente por el delicado equilibrio entre el exceso de replicación viral y una potencial doble respuesta inmune del hospedador. Esta compleja relación probablemente cambiará en el transcurso de tales infecciones, y, por tanto, el calendario de administración de fármacos inmunomoduladores y su uso en combinación con medicamentos antivirales puede ser decisivo en la determinación de los resultados clínicos.

El tratamiento de las infecciones con H5N1 en seres humanos con un único inhibidor de la neuraminidasa, el oseltamivir, se ha asociado con el desarrollo de resistencia durante el tratamiento, aumento de la carga viral y resultados deficientes. La combinación de medicamentos antivirales o anticuerpos terapéuticos para luchar contra la posibilidad de resistencia contra los agentes sólo parece ser un enfoque racional para reducir la mortalidad. El trabajo de Zheng y colaboradores soporta la inmunomodulación adyuvante, pero no ha podido proporcionar una evidencia clara en apoyo de un papel inmunomodulador de las drogas en algún grupo de enfermedades infecciosas agudas en seres humanos, muchas de los cuales aparentemente van acompañadas por una sólida respuesta inmune llamada tormenta de citoquinas. Además, la extrapolación de los modelos animales no ha sido sencilla. Estas incertidumbres requieren más investigación clínica en la influenza severa de la gripe aviar (H5N1) y en las variedades estacionales (H3N2 y H1N1).

Se necesita con urgencia realizar ensayos clínicos controlados y aleatorios en pacientes con la gripe, porque en la actualidad, hay poca evidencia sobre las estrategias de tratamiento y las políticas internacionales. El planteamiento debería ser similar al utilizado en la investigación sobre el síndrome de inmunodeficiencia adquirida que condujo a la elaboración de medicamentos antirretrovirales. Nadie puede predecir cuándo ocurrirá la próxima pandemia de gripe, y hemos tenido suerte con el virus H5N1 hasta la fecha. Enfoques como los del grupo de Bo-Jian Zheng deben ser replicados en estudios clínicos de enfermedades respiratorias graves, tan pronto como sea posible.