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29 Septiembre 2022

Micromoléculas rompen los ovillos amiloides que causan el Alzheimer

Se encontraron dos moléculas: la CNS-11 y la CNS-17, que funcionan para detener la propagación de los ovillos de célula a célula, y que serían mejores pistas para  el desarrollo de fármacos.

Reconociendo que la enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común en todo el mundo, los científicos han buscado intervenciones terapéuticas capaces de frenarla. Aunque el deterioro cognitivo y la atrofia cerebral se correlacionan con la formación de fibrillas tau en la EA sigue siendo un reto encontrar terapias eficaces que entren en el cerebro, penetren en las neuronas y las descompongan. La molécula del té verde, EGCG, es conocida por romper las fibras tau -filamentos de varias capas que forman ovillos que atacan a las neuronas- provocando su muerte. 

Bioquímicos de la UCLA (EEUU) han descrito cómo este compuesto rompe las fibras tau capa por capa. También descubrieron otras moléculas que probablemente funcionen de la misma manera y que serían mejores candidatos potenciales a fármacos. El hallazgo abre nuevas posibilidades para combatir el Alzheimer, el Párkinson y otras enfermedades relacionadas. 

Miles de capas en forma de J de moléculas tau unidas entre sí conforman el tipo de fibrillas amiloides conocidas como ovillos, observadas por primera vez hace un siglo por Alois Alzheimer en el cerebro post mortem de un paciente con demencia. Estas fibras crecen y se extienden por todo el cerebro, matando neuronas e induciendo la atrofia cerebral. El EGCG se ha estudiado mucho, pero nunca ha funcionado como fármaco para el Alzheimer porque su capacidad para desmantelar las fibras funciona mejor en el agua, y no entra fácilmente en las células ni en el cerebro. Además, en cuanto pasa al torrente sanguíneo se une a muchas proteínas, lo que debilita su eficacia.

Para investigar el mecanismo, los investigadores extrajeron ovillos tau del cerebro postmortem y los incubaron durante distintos periodos de tiempo con EGCG. A las tres horas, la mitad de las fibras habían desaparecido y las que quedaban estaban parcialmente degradadas. Al cabo de 24 horas, todas las fibras habían desaparecido.

Las fibrillas que se encontraban en la fase media de la degradación inducida se congelaron y las imágenes de estas muestras mostraron cómo el compuesto rompía las fibrillas en trozos aparentemente inofensivos.

Kevin Murray, que entonces era estudiante de doctorado en la UCLA y ahora trabaja en el departamento de neurología de la Universidad de Brown, identificó lugares específicos, llamados farmacóforos, en la fibra tau a los que se unían las moléculas de EGCG. A continuación, realizó simulaciones de una biblioteca de 60.000 pequeñas moléculas aptas para el cerebro y el sistema nervioso con potencial para unirse a los mismos lugares. Los experimentos con las principales moléculas candidatas identificadas a partir del cribado computacional permitieron identificar alrededor de media docena de ellas.

Algunos de estos compuestos principales, sobre todo las moléculas denominadas CNS-11 y CNS-17, también impidieron que las fibras se extendieran de una célula a otra. Los autores creen que estas moléculas son candidatas a fármacos que podrían desarrollarse para tratar la enfermedad de Alzheimer.

Fuente bibliográfica

DOI: 10.1038/s41467-022-32951-4

Ciencia y Medicina

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