La cinasa dependiente de ciclina 5 (Cdk5) es una quinasa dirigida por prolina que se expresa predominantemente en las neuronas maduras. Más de tres décadas de investigación sobre la funcionalidad de esta enzima han revelado que desempeña papeles únicos en la modulación del desarrollo neuronal, el comportamiento complejo y la neurodegeneración. Se expresa en los circuitos excitatorios e inhibitorios y regula la señalización glutamatérgica, dopaminérgica y GABAérgica. 

El doctor James Bibb y sus colegas han descrito que un compuesto llamado 25-106 podría tener el potencial de combatir la depresión, las lesiones cerebrales y las enfermedades que deterioran la cognición. El fármaco, que es especialmente permeable al cerebro, actúa inhibiendo la enzima quinasa Cdk5.

La Cdk5 es un regulador crucial de la señalización en las neuronas del cerebro. A lo largo de tres décadas de estudio, se ha implicado en afecciones neuropsiquiátricas y neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la de Párkinson. La anulación de la enzima en ratones los hace resistentes al estrés, mejora su cognición, protege a las neuronas de los accidentes cerebrovasculares y los traumatismos craneoencefálicos y disminuye la neurodegeneración.

Aunque los inhibidores de la Cdk5 podrían ofrecer posibles beneficios terapéuticos y nuevas formas de estudiar la función cerebral básica, los compuestos de primera y segunda generación se bloquean, en gran medida, en la barrera hematoencefálica que restringe el movimiento de solutos desde la sangre al líquido extracelular del sistema nervioso central. 

Bibb y sus colegas demostraron  que su administración sistémica altera el neurocomportamiento de los ratones reduciendo la conducta ansiosa.

En el artículo, los investigadores describen la síntesis del inhibidor a base de aminopirazol y utilizan la modelización molecular para demostrar que el 25-106 parece ocupar el mismo bolsillo de unión hidrofóbica que el conocido inhibidor de Cdk5, la roscovitina.

Los ratones a los que se les administró el 25-106 por vía sistémica mostraron un comportamiento neuronal modulado en la prueba del laberinto de campo abierto y en la prueba de suspensión de la cola, cambios ansiolíticos que se han relacionado previamente con los ratones knockout de Cdk5.

Descubrieron que el 25-106 es un inhibidor no selectivo tanto de la Cdk5 como de otra cinasa dependiente de ciclina, la Cdk2, pero señalan que se encuentran niveles muy bajos de esta en el cerebro. Sin embargo, se desconocen los posibles efectos tóxicos o fuera del objetivo.